Compartimentalisation anatomique de l'activité cytotoxique des lymphocytes T du donneur après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Anatomical compartmentalization of donor T cell cytotoxic activity following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

• Auteur / Autrice : David Michonneau
• Direction : Philippe Bousso
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie B3MI
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microscopie intravitale

Antigènes d'histocompatibilité HLA

Réaction du greffon contre la leucémie

Réaction du greffon contre l'hôte

Micro-environnement cellulaire

Récepteur-1 de mort cellulaire programmée

Lymphocytes T cytotoxiques

Complications (médecine)

Cellules souches hématopoïétiques

Résumé

L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est un traitement des hémopathies malignes qui repose sur l'effet du greffon contre la leucémie (GVL). Les complications sont la rechute de l'hémopathie et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui survient lorsque les LT du donneur reconnaissent les tissus sains du receveur. Après une allogreffe HLA-compatible, la GVL et la GVHD sont induites par la reconnaissance des antigènes mineurs d'histocompatibilité (miHAg) du receveur par les LT du donneur. Alors que les miHAg sont exprimés sur la majorité des tissus, la GVHD survient dans le foie, le tube digestif et la peau. Néanmoins, on ignore si l'activité cytotoxique des LT du donneur, et par conséquence leur capacité à exercer un effet GVL efficace, s'exerce de façon homogène dans l'organisme. Au cours de cette thèse, nous avons montré que l'activité cytotoxique des LT à l'encontre d'une cible donnée, varie de façon majeure entre les organes. Cette hétérogénéité est imposée par l'expression différentielle des ligands de PD-1 au sein de différents microenvironnements tissulaires. Enfin, nous avons montré que cette compartimentalisation de l'activité cytotoxique favorise la formation de niches pour l'échappement tumorale, qui peut être limitée par l'utilisation de traitement anti-PD-1. Nos résultats mettent en évidence un mécanisme à l'origine d'une compartimentalisation spatiale de l'activité cytotoxique des LT du donneur après une allogreffe de CSH, imposée par le microenvironnement tissulaire. Ils suggèrent que l'utilisation des traitements anti-PD-1 pourrait limiter cette compartimentalisation et supprimer la formation de niches pour la rechute tumorales.

Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) is an important treatment of human malignancies, where donor T cells are responsible for mediating the anti-tumor effect called Graft versus Leukemia (GVL) effect. However, donor T cells are also responsible for the Graft versus Host disease (GVHD) when they recognize alloantigens on healthy recipient cells. In HLA-matched allo-HSCT, both GVL and GVHD are mediated by minor histocompatibility antigen (miHAg) recognition by donor T cells. Whereas miHAg are broadly expressed in most tissues, GVHD mainly affects liver, gut and skin. However, it is still not fully understood if cytotoxic activity of donor CTLs and their ability to mediate GVL is a homogeneous process, especially in organs not targeted by GVHD. The aim of this project was to understand the mechanisms underlying the anatomical features of GVHD and GVL. To achieve this, we used functional assays and in vivo imaging to measure the cytotoxic activity of donor CTLs in different organs after a miHAg-mismatched allo-HSCT. We demonstrated that in vivo cytotoxic activity of donor CTLs directed against a hematological target is strikingly compartmentalized between organs. This segregation was dictated, at least partially, by differential expression of PD-1 ligands in distinct organ microenvironments, and was characterized by a decreased sensitivity of CTLs to antigen. Finally, we showed that compartmentalization of CTLs killing activity enhanced formation of niches for tumor relapses after allo-HSCT, which can be partially reversed by anti-PD-1 treatment. This represents an important novel insight for treatment of relapse after allo-HSCT.