Etude du rôle des héparans sulfates protéoglycanes dans la mobilisation post-lesionnelle des progéniteurs oligodendrocytaires chez la souris adulte

Role of heparan sulphate proteoglycans in post-lesional mobilization of oligodendrocyte prgenitor cells in adult mice

• Auteur / Autrice : Magali Macchi
• Direction : Pascale Durbec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du dévéloppement
• Date : Soutenance le 12/11/2015
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Chauvet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Soula, Elisabeth Traiffort

Mots clés

Mots clés contrôlés

Héparane sulfate

Myélinisation

Oligodendrocytes

Mots clés libres

Mobilisation

Cntf

Heparan Sulfate

Oligodendrocytes

Régénération de la myéline

Mobilization

Cntf

Heparan Sulphate

Oligodendrocytes

Myelin regeneration

Résumé

La production physiologique continue de cellules myélinisantes dans le système nerveux (SN) de mammifère offre de nouvelles perspectives thérapeutiques. Lors d’une atteinte de la myéline, une régénération endogène impliquant la génération d’oligodendrocytes s’engage. Ce processus repose sur la mobilisation de progéniteurs oligodendrocytaires parenchymateux et de progéniteurs de la zone sous-ventriculaire (SVZ). Cette réparation ne permet cependant pas une récupération fonctionnelle systématique. Nos travaux ont pour but d’identifier les facteurs qui contrôlent les différentes étapes de régénération. Ils révèlent une réexpression du CNTF et une surexpression des héparans sulfates protéoglycanes (HSPGs) suite à une démyélinisation du corps calleux. Ces changements de l’environnement péri-lésionnel régulent positivement le processus de remyélinisation. Nous avons montré un impact direct de l’expression post-lésionnelle du CNTF sur la mobilisation des deux sources cellulaires. Différents tests in vitro ont identifié le CNTF comme facteur chémoattractant pour ces cellules. Nos données montrent également que des modifications de sulfatation des héparans sulfates (HS) protéoglycanes contrôlées par la N-désacétylase-Sulfotransférase 1 des cellules du lignage oligodendrocytaire s’établissent en bordure de lésion et créent un microenvironnement favorable à la régénération. Divers test fonctionnels in vivo et in vitro révèlent le rôle clef des HSPGs dans la cinétique de démyélinisation et de remyélinisation en régulant la mobilisation des cellules du lignage oligodendrocytaire et l’activation microgliale.

In the mammal’s nervous system, the ongoing production of new myelinating cells on has open news therapeutic perspectives for demyelinating diseases. An endogenous regeneration process involving the generation of oligodendrocytes can occur following demyelination. This process relies on the mobilization of an endogenous reservoir of progenitor cells located in the adult brain: The parenchymal oligodendrocyte precursors and the subventricular zone derived neural progenitors. However, these endogenous repair attempts do not permit an efficient functional recovery. These failures are mainly due to mobilization, differentiation or to the generation of a hostile environment for the repair process. Our work is focusing on the identification of factors regulating those events. Our data show the reexpression of CNTF and overexpression of heparan sulphate proteoglycans (HSPGs) following a focal demyelination of the corpus callosum in adult mice. These environmental changes favor myelin repair. We show a direct impact of the post-lesional expression of CNTF on the mobilization of both cellular sources. Using various in vitro assays, we showed that CNTF is acting on the two cellular sources as a chemoattractant factor. Our data also show that sulfation modifications of HSPGs performed by the deacetylase-N-sulfotransferase 1 (Ndst1) on oligodendrocyte lineage cells occurred around the lesion and created a permissive microenvironment for the regenerative process. Various in vitro and in vivo functional assays demonstrated the key role of HSPGs in demyelination and remyelination dynamic by controlling mobilization of the oligodendrocyte lineage cells and microglial activation.