Implication du gène core dans l'accumulation de l'ADN circulaire clos de façon covalente du virus de l'hépatite B

Implication of core gene in hepatitis B virus covalently closed circular DNA accumulation

• Auteur / Autrice : Maëlenn Fournier
• Direction : Fabien Zoulim
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 04/04/2014
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Paul Deny
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Lomonte, Patrice Marche
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Camille Sureau, Michael Kann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Foie

ADN

Virus de l'hépatite B

Mots clés libres

Accumulation ADNccc

Virus de l’hépatite B

CccDNA accumulation

Hepatitis B virus

Résumé

La particularité de ce virus de l'hépatite B est la synthèse d'un ADN circulaire clos covalent (ADNccc) qui est la forme de persistance du virus dans la cellule. Cet ADN est maintenu à une copie par cellule en moyenne chez l'homme grâce à un recyclage des nucléocapsides dans le noyau. En effet, durant le cycle viral, les nucléocapsides sont soit redirigées dans le noyau pour former de l'ADNccc, soit enveloppées puis sécrétées pour former de nouveaux virions. Du fait de son maintien au sein de l'hépatocyte, la formation et la régulation de l'ADNccc restent des éléments clés du traitement antiviral. Il a été montré in vitro que l'accumulation de cet ADN était régulée par les protéines d'enveloppe. Lors de l'étude du taux d'ADNccc dans des biopsies de foie de patients coinfectés HIV-HBV chronique, il a été découvert un patient présentant 300 fois plus d'ADNccc intrahépatique que la moyenne de la cohorte. L'objectif de ma thèse a été de comprendre quel était le mécanisme conduisant à cette accumulation d'ADNccc in vivo. Cela nous a permis de mettre en évidence le rôle du gène core dans l'accumulation de l'ADNccc

The feature of hepatitis B virus is the synthesis of a covalently closed circular DNA (cccDNA) which is the persistence form of the virus in cell. cccDNA is maintained to 1 copy per human cell thanks to the recycling of capsids into the nucleus. Indeed, during the viral cycle, capsids are either transported into the nucleus to form cccDNA or enveloped and secreted to form new infectious virions. Because of its maintenance in the hepatocyte, cccDNA formation and regulation are still key elements of antiviral treatment. It has been shown that, in vitro, cccDNA accumulation was regulated by envelope proteins. Upon the study of cccDNA levels in liver biopsies of HIV-HBV co-infected patients, an individual with a cccDNA level 300 fold higher than the average of the cohort was identified. My thesis objective was to understand which is the mechanism leading to the cccDNA accumulation observed in vivo. This allowed us to highlight the role of core gene in cccDNA accumulation