Auteur / Autrice : | Sophie Escot |
Direction : | Claire Fournier-Thibault |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie cellulaire et Développement |
Date : | Soutenance en 2012 |
Etablissement(s) : | Paris 6 |
Jury : | Examinateurs / Examinatrices : Heather Etchevers, Gérard Couly, Frédéric Relaix |
Rapporteurs / Rapporteuses : Nadège Bondurand, Robert Kelly |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Comprendre comment le cœur se forme au cours du développement est une étape essentielle pour mieux élucider les causes des maladies cardiaques congénitales. Les cellules de crêtes neurales cardiaques (CCN cardiaques) migrent à partir du tube neural et contribuent à la morphogenèse du cœur. Elles colonisent le cœur pour former la paroi des grandes artères, le septum aorticopulmonaire, qui sépare l’aorte du tronc pulmonaire, une partie du septum interventriculaire et l’innervation parasympathique du cœur. Un défaut de migration ou de différenciation des CCN cardiaques entraîne des phénotypes cardiovasculaires comme un tronc artériel commun, un défaut de formation du septum interventriculaire, un ventricule droit à double issue et des transpositions des vaisseaux cardiaques, anomalies communément observées dans les pathologies congénitales cardiaques chez l’homme. Les mécanismes par lesquels les CCN cardiaques contribuent à la morphogenèse du cœur ne sont pas réellement élucidés à l’heure actuelle. Des résultats récents suggèrent que les CCN cardiaques pourraient être guidées vers le cœur par un mécanisme de chimiotactisme. Les souris déficientes pour la chimiokine Sdf1 et pour les deux récepteurs de cette chimiokine, Cxcr4 et Cxcr7 présentent des défauts dans la formation du septum interventriculaire, suggérant que ces anomalies cardiaques pourraient être reliées à un défaut de migration des CCN cardiaques. Nos résultats montrent une expression spécifique et dynamique de la signalisation SDF1/CXCR4/CXCR7 au cours de la migration des CCN cardiaques chez le poulet. La perte de fonction de CXCR4 dans les CCN induit un retard de migration et une augmentation de l’apoptose des CCN cardiaques, ce qui entraîne des malformations cardiaques dont des ventricules droits à double issue et des défauts de septum interventriculaire. L’expression ectopique de SDF-1 induit une chimiotaxie des CCN cardiaques. Nos résultats démontrent donc que SDF-1 régule la migration des CCN cardiaques vers le cœur et qu’un défaut de cette signalisation entraîne des anomalies cardiaques importantes. De la région d’où émergent les CCN cardiaques proviennent également les CCN entériques qui colonisent le tube digestif. Ces deux populations de CCN empruntent des voies de migration distinctes et notre travail a permis de montrer que la chimiokine SDF-1 joue un rôle dans la ségrégation de ces deux populations de CCN. De plus, nos résultats montrent un rôle de SDF-1 et CXCR4 dans la migration des CCN crâniennes à l’origine de la formation de la mâchoire inférieure. L’ensemble de nos résultats, qui démontre une nouvelle fonction de la signalisation SDF-1 au cours du développement embryonnaire ouvre des perspectives nouvelles pour la compréhension et la détection de certaines formes de cardiopathies congénitales isolées ou syndromique chez l’homme.