Développement et caractérisation in vivo de nanoparticules lipidiques biocompatibles au moyen des techniques d’imagerie de fluorescence et nucléaire

Development and characterization in vivo of biocompatible lipid nanoparticles using fluorescence and nuclear imaging

• Auteur / Autrice : Juliette Mérian
• Direction : Bertrand Tavitian, Isabelle Texier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 26/09/2012
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (Paris ; 2010-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Service Hospitalier Frédéric Joliot / SHFJ
• Jury : Président / Présidente : Xavier Declèves
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Tavitian, Isabelle Texier, Xavier Declèves, Daniel Fagret, Eric Allémann, Jean-Manuel Péan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Fagret, Eric Allémann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Fluorescence

Nanoparticules lipidiques

Mots clés libres

Nanoparticule

Biodistribution

Fluorescence

Radioactivité

ICG

SPECT

Nanoparticle

Biodistribution

Fluorescence

Radioactivity

ICG

SPECT

Résumé

La nanomédecine est un secteur d’activité en plein essor depuis le développement des liposomes, nanovecteurs permettant d’encapsuler des molécules hydrosolubles ou amphiphiles pour la délivrance de médicament. Les nouveaux agents thérapeutiques synthétisés étant de plus en plus lipophiles, le développement de nouveaux vecteurs nanoparticulaires permettant leur transport constitue aujourd’hui un enjeu majeur. Les lipidots, nanoparticules lipidiques solides biocompatibles de 50 nm de diamètre, composées d’un mélange d’huile, de cire et de lécithine stabilisées par une couronne de surfactants pegylés, permettent de transporter des composés hautement hydrophobes en leur cœur. Des agents nucléaires pour la tomographie à émission monophotonique et des agents de fluorescence ont pu y être encapsulés pour l’évaluation de la biodistribution de ces nanoparticules chez la souris saine ainsi que dans différents modèles tumoraux. Un peptide de ciblage, le cRGD a également été greffé à la surface des lipidots afin d’adresser préférentiellement, dans les 3 premières heures après injection, les nanoparticules vers les tumeurs surexprimant les intégrines αvβ3. Une biodistribution particulière des lipidots dans les organes stéroïdiens (surrénales, ovaires) a été observée avec une localisation spécifique dans les zones synthétisant les hormones stéroïdiennes (le corps jaune pour les ovaires, la zone corticale pour les surrénales). Cette affinité unique a été mise à projet pour cibler des tumeurs hormono-dépendantes, ainsi que pour encapsuler des hormones ovariennes pour le traitement hormonal substitutif ou le contrôle de la procréation.

Nanomedicine is a fast growing field since the development of liposomes, nanovectors able to encapsulate in their core or phospholipid bilayer hydrophilic or amphiphilic molecules for drug delivery purposes. Nowadays, most of the new synthetized therapeutic compounds are hydrophobic, necessitating the development of new types of nanocargos. Lipidots, 50 nm diameter biocompatible solid lipid nanoparticles, composed of a mixture of oil, wax and lecithin stabilized by a shell of pegylated surfactants, are used to encapsulate highly hydrophobic compounds in their core for vectorization purpose. Nuclear agents for simple photon emission tomography, or near infrared fluorescent dyes, have been encapsulated in the lipidot core, to assess the biodistribution of these nanoparticles in healthy mice as well as in a large range of tumor models. A targeting peptide, the cRGD motif, was also grafted on the surface of lipidots to vectorize preferentially the nanoparticles to tumors overexpressing αvβ3 integrins. An unexpected lipidot biodistribution in steroid organs (adrenal, ovary) was observed, with a specific localization in areas of steroid hormones synthesis (corpus luteum in ovaries, cortex for adrenals). This unique lipidot affinity was used to target hormono-dependent cancer cells, as well as to encapsulate ovarian hormones, like estradiol or ethynil estradiol, for hormone substitution therapy or birth control.