Conception, synthèse et évalutation de prodrogues à espaceurs clivables : application à la chimiothérapie vectorisée du mélanome
Auteur / Autrice : | Mathieu André |
Direction : | Emmanuelle Mounetou, Jean-Michel Chezal |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacochimie |
Date : | Soutenance le 23/10/2012 |
Etablissement(s) : | Clermont-Ferrand 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des sciences fondamentales (Clermont-Ferrand) |
Partenaire(s) de recherche : | Equipe de recherche : Imagerie moléculaire et thérapie vectorisée |
Laboratoire : (IMTV) Imagerie Moléculaire et Thérapie Vectorisée | |
Jury : | Président / Présidente : Ahcène Boumendjel |
Examinateurs / Examinatrices : Emmanuelle Mounetou, Jean-Michel Chezal, Isabelle Gillaizeau, Pierre Chalard | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Ahcène Boumendjel, Isabelle Gillaizeau |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le mélanome est un cancer dont l'incidence est toujours en augmentation et dont la mortalité ne faiblit pas, malgré les dispositifs de prévention et de détection précoce. Ce constat peut être principalement imputé au caractère invasif très marqué de cette pathologie, associé à un manque de traitements efficaces face à la maladie disséminée. Le travail présenté dans ce mémoire s'inscrit dans l'initiation d'une stratégie d'adressage tumoral actif de prodrogues, qui s'appuie sur un vecteur ciblant les mélanines (ICF01012) posédant un profil pharmaco-cinétique favorable (fixation tumorale forte, spécifique et durable). Une première génération de quatre prodrogues constituées par un principe actif anticancéreux modèle (l'IUdR) conjugué au vecteur via diverses fonctions espaceurs (ester, acétal, carbonate et carbamate) a été synthétisée et évaluée in vitro sur des critères métabolique et physico-chimique. Les études de biodistribution in vivo après radiomarquage des deux composés les plus pertinents ont démontré une absence de vectorisation, principalement imputable à une métabolisation très rapide des prodrogues conduisant à la perte de l'édifice vecteur. Ainsi, une seconde génération de trois prodrogues variant la nature des espaceurs (chaînes pegylées, pour l'amélioration de ce dernier point et fonction cétal) a été synthétisée. Les résultats biologiques indiquent que l'insertion d'une chaîne pegylée courte augmente la stabilité métabolique par encombrement de la fonction amine tertiaire, conduisant à une faible fixation tumorale. De plus, un espaceur sensible au pH acide constitué par une fonction cétal a été identifié et devrait permettre une libération sélective du principe actif au sein de la tumeur grâce au pH intramélanosomal acide. La libération sélective d'un principe actif par l'action d'une enzyme propre aux mélanosomes, la tyrosinase, a également été abordée par la synthèse de huit "prosondes" constituées par un substrat de l'enzyme (phénol ou catéchol), un espaceur auto-clivable et une sonde permettant d'étudier le mécanisme de libération. Une prosonde vectorisée incluant le vecteur a également été préparée. Des voies d'accès versatiles ont été conçues pour faciliter l'insertion ultérieure de principes actifs. L'aboutissement de cette étude devrait conduire à des prodrogues doublement spécifiques (i.e. distribution tumorale et libération spécifiques) conçues pour le traitement du mélanome métastasé.