Caractérisation par puces SNP d'anomalies chromosomiques équilibrées ou déséquilibrées impliquées dans l'autisme et le retard mental

Apparently balanced chromosomal rearrangements and chromosomal imbalances in autism and mental retardation, a Single Nucleotide Polymorphism-array study

• Auteur / Autrice : Anne-Claude Tabet
• Direction : Brigitte Benzacken
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies chromosomiques

Arthrogrypose

Déficience intellectuelle

Autisme

Résumé

L'autisme et le retard mental sont des pathologies neurodéveloppementales complexes ayant une grande hétérogénéité génétique. Les pathologies chromosomiques et les variations du nombre de copies (CNV) représentent jusqu'à 20 % des causes identifiées, elles sont variées et souvent non récurrentes. Leur identification est d'une importance majeure dans la connaissance de la physiopathologie de ces pathologies. L'objectif de notre travail est de montrer, en utilisant des micropuces SNP (Single Nucleotide Polymorphism), l'importance de la caractérisation moléculaire d'anomalies chromosomiques déséquilibrées ou apparemment équilibrées chez des patients présentant un autisme et/ou un retard mental. Nous montrons que la caractérisation moléculaire d'une duplication 6q24. 2q25. 3 chez une patiente atteinte de retard mental et d'arthrogrypose nous a permis d'une part d'impliquer ce locus dans le retard mental et d'autre part de suggérer l'implication du gène UTRN dans l'arthrogrypose. Par ailleurs, nous rapportons l'étude d'une famille multiplex où trois enfants sont atteints d'autisme. Deux jumeaux portent une duplication 16pll. 2pl2, un frère a hérité d'une microdélétion 16pl 1. 2 du père sain. Nous détaillons les anomalies chromosomiques et proposons que la microdélétion 16pl 1. 2 du père ait pu favoriser la duplication chez ses enfants. L'exploration de réarrangements apparemment équilibrés chez 23 patients atteints d'autisme ou de retard mental nous conduit à faire un diagnostic étiologique dans 6 cas. Nous discutons les gènes impliqués et les mécanismes de survenue des anomalies chromosomiques identifiées. Nous évaluons l'intérêt et les limites des technologies utilisées.

Autism and mental retardation are complex and highly heterogeneous neurodevelopmental disorders. Microscopically visible chromosomal rearrangements, submicroscopic deletions and duplications called copy number variations (CNV) represent up to 20% of genetic etiology. Their identification is of major importance in order to better determine the physiopathology of these disorders In our study using SNP (Single Nucleotide Polymorphism)-microarray, we defined molecularly two chromosomal imbalances and further explored apparently balanced chromosomal rearrangements (ABCR) in 23 patients presented with autism and/or mental retardation. We described first a 6q24. 2q25. 3 duplication in a girl who presented mental retardation and arthrogryposis in order to better defined the genotype-phenotype correlation. We also suggest that the UTRN gene could be a candidate for arthrogryposis. In a second report we described a complex multiplex family with three boys affected with autism, two monozygotic twins carried a de novo 16plI2pl2 duplication, their brother carried a 16pll. 2 deletion inherited from his healthy father. We discuss the clinical and genetic implications of chromosomal rearrangements and suggest that the deletion in the father predispose to the duplication in his children Among 23 patients presented with autism and/or mental retardation, we identified causal CNVs in six patients We discuss potential candidate genes and regions for autism and mental retardation. We evaluate the interest and limits of SNP-array in the investigation of ABCR in patients with autism and intellectual disability.