Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs du quorum sensing bactérien

Synthesis and biological evaluation of new inhibitors of bacterial quorum sensing

• Auteur / Autrice : Mohamad Sabbah
• Direction : Yves Queneau, Laurent Soulère
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 27/09/2011
• Etablissement(s) : Lyon, INSA
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LCO - Laboratoire de Chimie Organique (Lyon, INSA)
• Jury : Président / Présidente : Benoît Joseph
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Queneau, Laurent Soulère, Benoît Joseph, Catherine Guillou, Olivier Dangles, Denis Faure
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Guillou, Olivier Dangles

Mots clés

Mots clés contrôlés

Détection du quorum

Mots clés libres

Biosciences

Microbiologie

Quroum sensing bacterien

Autoinducteur

Acyl-homoserine lactone

Bioluminescence

Biofilm

Biosciences

Microbiology

Bacterial quorum sensing

Autoinducers

Acyl-homoserine lactone

Bioluminescence

Biofilm

Résumé

Les bactéries sont capables de communiquer entre elles afin de coordonner l’expression de certains gènes en fonction de leur densité de population. Ce système de communication utilise de petites molécules appelées autoinducteurs (AIs) comme messagers chimiques et est connu sous le nom de Quorum Sensing (QS). Chez les bactéries pathogènes, les gènes régulés sont, en particulier, ceux codant pour la production des facteurs de virulence et la structuration des biofilms. Ainsi des inhibiteurs du QS chez ces bactéries pourraient être de nouveaux agents anti-bactériens alternatifs aux antibiotiques actuels. Chez les bactéries à Gram-négatif, les AIs sont très majoritairement des acyl-homosérine lactones (AHLs). Utilisant deux approches, la conception rationnelle et le criblage virtuel, nous avons découvert cinq nouvelles familles d’antagonistes des AHLs, ainsi qu’un certain nombre d’agonistes. Nous avons également préparé des analogues d’antagonistes naturels de la famille des bromo-furanones, afin d’établir une étude structure-activité de ce type de composés.

The bacteria are able to communicate with each other for coordinating gene expression depending on their population density. This communication system use small molecules called autoinducers (AIs) as chemical messengers and is referred to as quorum sensing (QS). In pathogenic bacteria, the regulated genes are, in particular, those coding for the production of virulence factors and biofilms formation. Thus, inhibitors of bacterial QS could be used as new anti-bacterial agents providing an alternative to current antibiotics. In Gram-negative bacteria, the main AIs are acyl-homoserine lactones (AHLs). Using two approaches, rational design and virtual screening, we have discovered five new families of AHLs antagonists, and some agonists. We have also prepared analogues of natural bromo-furanones antagonists, in order to establish a structure-activity study of this type of compounds.