Thérapie cellulaire par cellules souches mésenchymateuses humaines après ischémie cérébrale

Cell therapy by human mesenchymal stem cells after cerebral ischemia

• Auteur / Autrice : Olivier Detante
• Direction : Chantal Rémy, Marc Hommel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences neurobiologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble199.-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique cellulaire

Cellules stromales mésenchymateuses

Maladies cérébrovasculaires

Ischémie cérébrale

Résumé

Les accidents vasculaires cérébraux (A VC) sont la première cause de handicap de l'adulte. Favoriser la plasticité cérébrale post-lésionnelle représente un objectif thérapeutique majeur. Dans ce contexte, la thérapie cellulaire a récemment émergé. Son action, fondée sur la « réparation» du tissu cérébral, a montré un bénéfice sur la récupération fonctionnelle dans des modèles d'ischémie cérébrale. La transposition de ce traitement à l'homme reste à ce jour limitée à des études pilotes. Dans nos travaux précliniques, nous avons montré, après un infarctus cérébral chez le rat, une bonne tolérance et un bénéfice fonctionnel de l'administration intracérébrale (à la phase aiguë) et intraveineuse (à la phase subaiguë) de cellules souches mésenchymateuses humaines (CSMh) de grade clinique. La survie des CSMh greffées (possible durant plusieurs semaines) et leur différenciation en cellules d'intérêt (neurones, astrocytes) sont très faibles et ne peuvent expliquer à elles seules le bénéfice observé. Parmi les mécanismes d'action possibles des CSM (effet neurotrophique, pro-angiogénique, immunomodulation. . . ), nous avons mis en évidence par IRM un effet microvasculaire précoce. Nous avons également montré l'innocuité du marquage des CSMh par microparticules ferriques pour l'IRM cellulaire et la microscopie. Ce marquage cellulaire est utile pour détecter et suivre par IRM des cellules greffées au sein du cerveau (durant au moins 15 jours), mais nous a paru insuffisant dans le cadre d'une injection IV. Pour évaluer la biodistribution des CSMh injectées par voie IV à la phase subaiguë, nous avons effectué une étude par imagerie nucléaire qui a permis d'identifier l'attraction rapide de CSMh vers l'infarctus cérébral. En parallèle, la mise en place d'un essai clinique de phase 2 a été effectuée. Le délai, la voie optimale d'administration ainsi que la source cellulaire à utiliser restent encore controversés. L'optimisation de la thérapie cellulaire nécessite encore le développement de projets de recherche translationnelle associant les études expérimentales et les essais cliniques. C'est dans ces conditions que la thérapie cellulaire pourrait devenir un traitement efficace après un A VC.

Stroke is the leading cause of acquired adult disability. Improving brain plasticity after stroke represents an important therapeutic strategy. Cell therapy favours functional recovery after cerebral ischemia in rodent models. The pioneer clinical studies did not reproduce this benefit for patients due to a limited number of studied patients. Ln our preclinical studies, we observed a good tolerance and a functional benefit of the intracerebral (at the acute phase) and intravenous (IV) (at the subacute phase) administration of clinical-grade human mesenchymal stem cells (hMSC). The hMSC survival (during several weeks) and their differentiation into neurons or astrocytes are very limited and can not explain alone the functional benefit. Among different mechanisms of action of hMSC (neurotrophic and/or proangiogenic effects, immunomodulation. . . ), we showed by MRI an early microvascular effect. We also showed that hMSC can be labeled for MRI and microscopy by iron microparticles without altering cell properties. This cell labeling is useful to detect and follow hMSC grafted into the brain but is insufficient to follow the IV injected hMSC. To assess the biodistribution ofIV injected hMSC, we conducted a nuclear imaging study. This experiment showed that the hMSC are attracted to cerebral ischemic lesion in the first hours following their injection. Ln paraIlel, we developed a phase 2 clinical trial. We do not know yet the best route of administration, the best dose and the optimal delay of the graft. The cell therapy optimization needs the development of translational projects with experimental studies linked to clinical trials. Thus cell therapy could become an efficient treatment for stroke.