Analyse des modifications d'expression génique et identification de biomarqueurs associés aux vasculopathies induites par un inhibiteur de phosphodiestérase 4 au cours d'études de toxicologie

Investigation of gene expression changes and identification of biomarkers associated with PDE4 inhibitor induced vasculopathy in toxicoloxical studies

• Auteur / Autrice : Nicolas Daguès
• Direction : Jean-Louis Freslon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Tours
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Tours. UFR de médecine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Maladies vasculaires

Inhibiteurs

Maladies vasculaires

Inhibiteurs de la phosphodiestérase

Mots clés libres

Modification d'expression génique

Résumé

Nous avons étudié les vascularites induites par le CI-1044, un inhibiteur des phosphodiestérases de type 4 (PDE4), chez le Chien et le Rat au cours d’études de toxicologie. Chez le chien, le CI-1044 induit des lésions inflammatoires et vasculaires dans plusieurs tissus/organes, en particulier les cornets nasaux et la peau du scrotum, associées à une libération, dans le sang circulant, de protéines de la phase aiguë de l’inflammation. Chez le rat, des analyses transcriptomiques ont mis en évidence, dans le tissu mésentérique, une réponse pro-inflammatoire et pro-oxydante très précoce et la modulation de gènes impliqués dans la régulation du tonus vasculaire. Ces modifications, associées à une libération de protéines de l’inflammation dans le sang circulant, précèdent les lésions histologiques inflammatoires et nécrotiques. Le TIMP-1, un inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases, apparaît être un biomarqueur prédictif potentiel des vascularites induites par les inhibiteurs de PDE4.

Vascular injury induced by CI-1044, a phosphodiesterase type 4 (PDE4) inhibitor, was evaluated in the dog and the rat during toxicological studies. In the dog, CI-1044 induced inflammatory and vascular lesions in various tissues/organs, the nasal turbinates and the scrotal skin being the most affected tissues. These histological observations were associated with increased concentration of acute phase response proteins in blood. In the rat, transcriptomic analyses showed early pro-inflammatory and pro-oxidant responses in mesentery as well as a modulation of genes involved in vascular tone regulation. These gene expression changes were associated with the release of inflammatory proteins in circulating blood and preceded the histological observations of inflammatory and necrotic lesions in the mesenteric vascular bed. TIMP-1 a tissue inhibitor of metalloproteinases, appeared to be a potential predictive biomarker of the vasculopathy induced by PDE4 inhibitors.