Nouvelles voies de synthèse d'hydrazines fonctionnalisées : application à la préparation d'isoniazide monomarqué à l'azote 15 et d'alpha-hydrazinoesters chiraux

• Auteur / Autrice : Maria-Fatima Pinto
• Direction : Brigitte Jamart
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie et physicochimie moléculaires
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Henri Poincaré Nancy 1. Faculté des sciences et techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alkylation

Azote

Isoniazide

Hydrazine

Résumé

Ce travail concerne l'élaboration d'une nouvelle voie de synthèse d'hydrazines fonctionnalisées à partir du N-aminophtalimide et ses dérivés N-acyl et N-alkyloxycarbonylaminophtalimides. La première partie décrit la mise au point d'une méthode permettant le monomarquage régiosélectif à l'azote 15 d'hydrazides à partir du N-aminophtalimide (15N). L'application directe de cette première étude est la synthèse des deux isomères isotopiques de l'isoniazide (un antituberculeux). L'accès à ces deux composés monomarqués permet alors de proposer un mécanisme d'activation de l'antibiotique par la catalase peroxydase de M. Tuberculosis. La deuxième partie est consacrée à la réactivité des N-acyl et N-alkyloxycarbonylaminophtalimides qui se révèlent d'excellents partenaires acides dans des réactions d'alkylation dans les conditions de transfert de phase ou suivant le protocole de Mitsunobu. Cette méthode permet de réaliser la synthèse de divers alkylhydrazines, alkylhydrazides et alkylcarbazates. Le troisième chapitre met à profit la synthèse développée au cours de la deuxième partie pour la préparation d'a-hydrazinoesters protégés, chiraux grâce au protocole de Mitsunobu. Le quatrième chapitre est quant à lui consacré à l'étude conformationelle des N-aminophtalimides fonctionnalisés et à l'étude structure/réactivité du N-aminophtalimide et ses dérivés

This work aims at developing a new efficient synthetic route to N-functionalised hydrazine derivatives using N-aminophtalimide, N-acyl and N-alkyloxycarbonylaminophtalimides. The first part describes the synthesis of regioselective singly-labeled nitrogen 15 hydrazide, starting from N-aminophtalimide (15N). The direct application of this first study is the synthesis of two isotopic isomers of isoniazid (a front-line antituberculosis drug), which elucidate the activation of isoniazid by catalase-peroxydase from Mycobacterium tuberculosis. Moreover the reactivity of N-acyl and N-alkyloxycarbonylaminophtalimides which can be considered as hydrazines bearing three electron-withdrawing groups including two incorporated into the phtaloyl moiety, is developed in a second part. These compounds were used in phase transfert catalysis conditions and as acidic partners in the Mitsunobu reaction for the preparation of monoalkylhydrazines, monoalkylhydrazides and alkylcarbazates. In the third part , this current method was extented to include the preparation of protected chiral hydrazinoacid derivatives via the Mistunobu protocol. Finally the conformationel study and reactivity of N-aminophtalimide and its derivatives is reported