Etude du mécanisme d'action de la somatostatine dans les cellules pancréatiques. Implication d'une phosphotyrosine phosphatase : [thèse en partie soutenue sur un ensemble de travaux]

Study of signaling mechanism of somatostatin in pancreatic cells: involvement of phosphotyrosine phosphatase

• Auteur / Autrice : Chantal Cambillau
• Direction : Christiane Susini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie moléculaire
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tyrosine

Somatostatine

Cancer

Pancréas

Résumé

La somatostatine est un facteur inhibiteur de la croissance cellulaire normale et tumorale. Sur les cellules pancreatiques tumorales de rat ar4-2j, l'analogue stable de somatostatine sms, qui agit par l'intermediaire d'un recepteur couple a la proteine inhibitrice de liaison des nucleotides a guanine, inhibe la proliferation cellulaire par un mecanisme independant de l'adenylate cyclase. Cet analogue antagonise l'effet mitogene de facteurs de croissance agissant par l'intermediaire de recepteur tyrosine kinase. Sur les cellules pancreatiques, les analogues de somatostatine, sms, bim et rc160 stimulent une activite tyrosine phosphatase membranaire de facon dose-dependante avec des efficacites relatives identiques a celles observees pour l'inhibition de la liaison de la somatostatine et de proliferation cellulaire. Cette activite tyrosine phosphatase, de poids moleculaire de 70 kda, presente une affinite elevee pour le substrat phosphoryle poly(glu-tyr), est inhibee par l'orthovanadate, le zinc et l'inhibiteur trypsique de soja, et est stimulee par les agents reducteurs des ponts disulfures et la trypsine. D'autre part, une activite tyrosine phosphatase qui copurifie avec le recepteur de somatostatine active permet de suggerer l'association de cette enzyme avec le recepteur de somatostatine. Par ailleurs, une tyrosine phosphatase cytoplasmique contenant des domaines sh2, susceptible de s'associer avec le recepteur de somatostatine, a ete identifiee par clonage de l'adn complementaire des cellules ar4-2j. Ce travail a permis de mettre en evidence une nouvelle voie de transduction initiee par un recepteur couple aux proteines de liaison des nucleotides a guanine. La liaison de la somatostatine sur son recepteur stimule une tyrosine phosphatase pouvant etre impliquee dans l'effet antiproliferatif de la somatostatine