Mecanismes moleculaires de la toxicite hepatique des nitroarenes. Exemples du nilutamide et du flutamide, deux antiandrogenes non streroidiens

Molecular mechanisms involved in the hepatic toxicity of the nitroarenes nilutamide and flutamide, two non-steroidal antiandrogens

• Auteur / Autrice : Alain Berson
• Direction : Dominique Pessayre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La nadph-cytochrome p-450 reductase (ncpr) catalyse, dans les microsomes hepatiques, la reduction monoelectronique du nilutamide en un radical anion nitro. L'oxydation de ce radical par l'oxygene genere un cycle d'oxydoreduction formant des especes reactives de l'oxygene. Celles-ci entrainent un stress oxydatif responsable de la toxicite du nilutamide sur les hepatocytes isoles. Le nilutamide inhibe d'autre part le transfert des electrons au niveau du complexe un de la chaine respiratoire mitochondriale. Cet effet provoque une diminution de la formation d'atp responsable de la toxicite accrue du nilutamide sur les hepatocytes isoles incubes sans glucose. La ncpr ne catalyse pas la reduction monoelectronique du flutamide en un radical anion nitro. En revanche, les cytochromes p-450 appartenant aux familles 1a et 3a catalysent l'activation metabolique du flutamide en metabolite(s) reactif(s) qui consomment le glutathion et se fixent sur les proteines hepatiques. Le flutamide inhibe d'autre part le transfert des electrons au niveau des complexes un et deux de la chaine respiratoire mitochondriale. La formation de metabolites reactifs et l'inhibition de la respiration mitochondriale sont responsables de la toxicite du flutamide sur les hepatocytes isoles. La production d'intermediaires reactifs et la toxicite mitochondriale pourraient contribuer a expliquer la toxicite hepatique de ces deux nitroarenes utilises en clinique humaine dans le traitement des cancers metastases de la prostate