Vers la synthèse biomimétique de pigments fongiques : la sclérocitrine et la chalcitrine. Etude des métabolites de Scleroderma citrinum

Towards the biomimetic synthesis of fungal pigments : sclerocitrin and chalcitrin. Study of metabolites of Scleroderma citrinum

• Auteur / Autrice : Elodie Pradayrol
• Direction : Laurent Evanno, Alexandre Maciuk
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie des substances naturelles
• Date : Soutenance le 10/02/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Guillaume Vincent
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Soizic Prado, Marie-Isabelle Lannou, Bastien Nay, Jérôme Vial
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Soizic Prado, Marie-Isabelle Lannou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spectrométrie de masse en tandem

Chromatographie en phase liquide à hautes performances

Produits naturels

Chimie biomimétique

Mots clés libres

Sclérocitrine

Chalcitrine

Acide Xérocomique

Synthèse Biomimétique

Substances Naturelles

CPC

Sclerocitrin

Chalcitrin

Xerocomic Acid

Biomimetic Synthesis

Natural Products

CPC

Résumé

La sclérocitrine et la chalcitrine sont deux pigments fongiques isolés en 2004, appartenant à la famille des dimères d’acides pulviniques au même titre que la norbadione A. Les différentes hypothèses de biosynthèse proposées à l’heure actuelle s’appuient sur un processus de dimérisation en condition oxydante d’un autre métabolite fongique : l’acide xérocomique, sans que cette hypothèse ait été validée expérimentalement. Cette thèse se propose de réaliser la synthèse totale biomimétique de l’acide xérocomique et d’étudier son comportement en milieu oxydant pour réaliser la synthèse totale biomimétique de dimères pulviniques comme la sclérocitrine et la chalcitrine. Grâce à la voie de synthèse biomimétique de l’acide xérocomique développée au cours de ce travail de thèse, huit autres métabolites fongiques de la même série chimique ont été synthétisés. L’assemblage en condition oxydante a été étudié sur trois molécules modèles : l’acide 3-(3,4-dihydroxyphenyl)tétronique, conduisant à un cycloadduit [3+2], la quercétine, conduisant au produit d’oxa-Diels-Alder et la (+)-catéchine, conduisant à la déhydrodicatéchine A. La dernière partie de ce travail de thèse a consisté en l’étude des métabolites produits par Scleroderma citrinum. Les extraits bruts ont été analysés par HPLC-MS/MS et l’outil des réseaux moléculaires et purifiés par HPLC, puis purifiés par chromatographie de partage centrifuge (CPC). La sclérocitrine a été isolée, ainsi que deux analogues structuraux : la méthyl-sclérocitrine A et la méthyl-sclérocitrine B. Deux dipeptides originaux, présentant un pont urée, ont également été isolés. Leur configuration a pu être déterminée par synthèse.

Sclerocitrin and chalcitrin are two fungal pigments isolated in 2004. They are pulvinic dimers and belong to the same chemical family as norbadione A. Different biosynthetic pathways have been postulated in literature, based on a dimerization process of xerocomic acid (another fungal metabolite) in oxidative conditions but to date, without experimental validation. This Ph. D thesis dealt with the biomimetic total synthesis of xerocomic acid and the study of its behavior in oxidative conditions, in order to achieve the biomimetic synthesis of pulvinic dimers, like sclerocitrin and chalcitrin. Eight fungal metabolites analog to xerocomic acid were synthesized through the synthetic pathway developped for xerocomic acid. The oxidative dimerisation was studied on three model : 3-(3,4-dihydroxyphenyl)tetronic acid (which led to a [3+2] cycloadduct), quercetin (which led to an oxa-Diels-Alder dimer) and (+)-catechin (which led to dehydrodicatechin A). The last salient aspect of this thesis consisted in the extraction and characterisation of metabolites from Scleroderma citrinum. The crude extracts were analysed by HPLC-MS/MS and molecular networking. Crude products were isolated by HPLC and by centrifugal partition chromatography (CPC). Sclerocitrin and two analogs (methyl-sclerocitrin A and methyl-sclerocitrin B) were isolated. Two new dipeptides, including an ureido linkage were also isolated. Their configuration were determined by synthesis.