Susceptibilité génétique au cancer différencié de la thyroïde survenant après irradiation dans l’enfance

Genetic Susceptibility to Differentiated Thyroid Cancer After Irradiation During Childhood

• Auteur / Autrice : Monia Zidane
• Direction : Florent de Vathaire, Jean-Baptiste Cazier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - épidémiologie
• Date : Soutenance le 20/04/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Lluis Quintana-Murci
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuelle Génin, Elisabeth Cardis, Marie-Odile Bernier, Livia Lamartina, Sabina Rinaldi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Génin, Elisabeth Cardis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prédisposition génétique à une maladie

génétique

métabolisme

Tumeurs radio-induites

Cancer dû aux rayonnements

Enfants cancéreux

Étude d'association pangénomique

Glande thyroïde -- Cancer

Effets des rayonnements

Glande thyroïde

Rayonnements ionisants

Irradiation

Mots clés libres

Irradiation

Susceptibilité génétique

Cancer de la thyroïde

Gwas

Cancer de l'enfance

Thyroid Cancer

Irradiation

Genetic susceptiblity

Gwas

Childhood cancer

Résumé

L'exposition aux irradiations provoque des dommages au niveau de l'ADN. Les processus en aval de reconnaissance, de réparation ou de résolution de ces dommages et aussi le devenir des cellules exposées varient individuellement dans la population, suggérant l'existence d'une susceptibilité génétique au développement du cancer différencié de la thyroïde après irradiation. L'objectif de cette thèse est d'identifier les variantes modulant le risque de cancer de la thyroïde après exposition aux rayonnements ionisants dans l'enfance. Nous avons réalisé une revue systématique de la littérature sur le cancer de la thyroïde lié aux rayonnements. Nous avons ensuite réalisé une analyse de type gène-candidat, sur les variants dans les voies de réparation de l'ADN et les doses d'irradiation reçues à la thyroïde lors de procédures de diagnostic pendant l'enfance, dans deux études cas-témoins. Cette analyse a mis en évidence une association entre les SNPs dans NFATc2, CHD2 et ENOSF1 et le risque du cancer différencié de la thyroïde, ainsi qu'une interaction entre un SNP dans le gène MGMT et la dose de radiation à la thyroïde. Ensuite, nous avons réalisé une étude d'association à pan-génomique sur le risque du cancer différencié de la thyroïde après les tests nucléaires en Polynésie Française montrant une association dans :10p12.2, 6q24.3 et 17q21.32. L'analyse au niveau du gène a montré une interaction entre le RBFOX3 et la dose de radiation à la thyroïde. Enfin, nous avons effectué une étude d'association pan-génomique dans le cadre d'une étude cas-témoins nichée dans la cohorte française des survivants à un cancer de l'enfant (FCCSS). Dans l'ensemble, les résultats de cette thèse ont permis d'identifier de nouveaux variants potentiellement associés au risque du cancer différencié de la thyroïde dans les populations caucasiennes et polynésiennes ont confirmé le rôle des faibles doses de rayonnement reçues à la thyroïde pendant l'enfance dans le risque de cancer de la thyroïde. Néanmoins, nos résultats doivent encore être validés biologiquement ou répliqués dans une population indépendante.

Exposure to IR causes DNA damage such as increased translocations and double-strand breaks. The downstream processes of recognition, repair or resolution of this damage and also the fate of the exposed cells vary individually in the population, suggesting the existence of a genetic susceptibility to the development of differentiated thyroid cancer after irradiation. The objective of this thesis is to identify variants modulating the risk of thyroid cancer after exposure to ionizing radiation in childhood. We first summarized the current knowledge on genetic susceptibility to radiation-related thyroid cancer in a systematic review. We first performed a systematic review of literature on radiation-related thyroid. Next, we performed a gene-candidate analysis, on variants in DNA repair pathways and radiation doses received at the thyroid during diagnostic procedures in childhood. This analysis demonstrated an association between SNPs in NFATc2 and CHD2 and the risk of differentiated thyroid cancer, as well as an interaction between a SNP in the MGMT qene and radiation dose. to the thyroid. Then we performed a genome-wide association study on the risk of differentiated thyroid cancer after nuclear testing in French Polynesia. An association was found in: 10p12.2, 6q24.3 and 17q21.32, Gene level analysis showed an interaction between RBFOX3 and radiation dose to the thyroid. Finally, we performed a genome-wide association study in a case-contrai study nested in the French Childhood Cancer Survivor Cohort (FCCSS). Overall, the results of this thesis identified new variants potentially associated with the risk of differentiated thyroid cancer in Caucasian and Polynesian populations and confirmed the raie of low doses of radiation received at the thyroid during childhood in the risk of thyroid cancer. Nevertheless, our results have yet to be biologically validated or replicated in an independent population.