Identification de nouvelles molécules et voies de signalisation activatrices de la désacétylase Sirtuine 1 pour protéger le cœur des dommages induits par un stress du réticulum endoplasmique sévère

Identification of new molecules and signalling pathways activating the deacetylase Sirtuin 1 to protect the heart from damage induced by severe endoplasmic reticulum stress

• Auteur / Autrice : Kévin Monceaux
• Direction : Christophe Lemaire
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie
• Date : Soutenance le 15/12/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Fondation : Fondation pour la recherche médicale (France)
• Jury : Président / Présidente : Christian Poüs
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabienne Foufelle, Jean-François Faivre, Jane-Lise Samuel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Foufelle, Jean-François Faivre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réponse aux protéines mal repliées

Sirtuine-1

Stress du réticulum endoplasmique

Cardiopathies

Mots clés libres

Stress RE

Coeur

SIRT1

Réponse UPR

Composés phénoliques

DBC1

ER stress

Heart

SIRT1

UPR

Phenolic compounds

DBC1

Résumé

Le réticulum endoplasmique rugueux (RE) assure la synthèse et le repliement des protéines de la voie de sécrétion. Les perturbations du fonctionnment du RE entraînent l’accumulation de protéines mal repliées, une condition appelée stress RE. En réponse au stress RE, un mécanisme adaptatif connu sous le terme Unfolded Protein Response (UPR) est activé afin de rétablir l’homéostasie du RE. Néanmoins, si le stress RE est sévère ou prolongé et que l’homéostasie du RE ne peut pas être rétablie, l’hyperactivation de l’UPR entraîne l’apoptose des cellules défectueuses. Dans le coeur, il a été montré que le stress RE est impliqué dans le développement de la majorité des pathologies cardiaques et il est aujourd’hui admis qu’un stress RE modéré est bénéfique en permettant de restaurer l’homéostasie du RE et en favorisant la survie du cardiomyocyte, tandis qu’un stress RE sévère ou chronique est délétère car il provoque l’élimination des cardiomyocytes par apoptose, ce qui contribue au développement des pathologies cardiaques. Le but des recherches actuelles sur le stress RE en physiopathologie cardiaque n’est donc pas d’inhiber complètement la réponse au stress RE mais plutôt de la moduler afin de permettre l’activation des réponses adaptatives tout en limitant l’apoptose délétère des cardiomyocytes. Des études menées récemment dans notre équipe ont montré que la Sirtuine 1 (SIRT1), une désacétylase dépendante du NAD+, protège le coeur du stress RE sévère en diminuant l’apoptose. Le but de mes recherches a donc été d’identifier de nouvelles molécules et voies de signalisation activatrices de SIRT1 pour permettre de protéger le coeur des dommages induits par le stress RE sévère. Nous avons mis en évidence que l’acide férulique, le ptérostilbène et le tyrosol, trois composés phénoliques naturels présents dans notre alimentation, protègent le coeur du stress RE sévère en activant SIRT1. De plus, nous avons montré que l’inhibition de la kinase ATM par le KU-60019 diminue l’apoptose des cardiomyocytes induite par un stress RE sévère en diminuant la phosphorylation de DBC1, ce qui diminue son interaction avec SIRT1, et favorise ainsi l’activation de cette désacétylase. Un fois activée, SIRT1 regule la voie PERK de la réponse UPR via la désacétylation du facteur eIF2α. Ces résultats suggèrent que l’activation de SIRT1 via l’acide férulique, le ptérostilbène ou le tyrosol, ou via la modulation de son interaction avec la protéine inhibitrice DBC1, pourrait constituer une approche thérapeutique complémentaire pour limiter le développement des pathologies cardiaques associées au stress RE.

The rough endoplasmic reticulum (ER) plays a central role in the synthesis and folding of proteins of the endomembrane system. Disturbances in the ER homeostasis impair its functions and lead to the accumulation of unfolded proteins in the ER lumen, a condition known as ER stress. In response to ER stress, cells activate an adaptative mechanism named Unfolded Protein Response (UPR) to restore ER homeostasis. Nevertheless, in the case of severe or prolonged ER stress, if the ER homeostasis cannot be restored, hyperactivation of the UPR triggers apoptosis to eliminate damaged cells. In the heart, ER stress has been shown to be involved in the development of almost all cardiac pathologies, and it is admitted that a mild-to-moderate ER stress is beneficial by restoring ER homeostasis and promoting cardiomyocyte survival, while a severe or prolonged ER stress is deleterious due to induction of cardiomyocyte apoptosis which contributes to cardiac dysfunction. Recent studies of our team have shown that the NAD+-dependent deacetylase SIRT1 protects the heart from severe ER stress by decreasing cardiomyocyte apoptosis. My research thus aimed at identifying new molecules and signalling pathways that protect the heart from severe ER stress through SIRT1 activation. We demonstrated that ferulic acid, pterostilbene and tyrosol, three naural phenolic compounds found in our diet, protect the heart from severe ER stress by activating SIRT1. In addition, we showed that inhibition of ATM kinase by KU-60019 decreases ER stress-induced apoptosis of cardiomyocytes by decreasing the phosphorylation of DBC1, which decreases its interaction with SIRT1, thus promoting activation of this deacetylase. When activated, SIRT1 regulates the PERK pathway of the UPR through the deacetylation of the translation intiation factor eIF2α. Taken together, our results suggest that SIRT1 activation either by ferulic acid, pterostilbene or tyrosol, or by modulating its interaction with the inhibitory protein DBC1, could be an interesting therapeutic strategy to limit the development of cardiac pathologies associated with ER stress.