Rôles de TCF12 dans les cellules oligodendrogliales et les gliomes

TCF12 roles in oligodendroglial cells and gliomas

• Auteur / Autrice : Sofia Archontidi
• Direction : Emmanuelle Huillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 08/11/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean Philippe Hugnot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : María Cecilia Angulo Jaramillo, Dominique Figarella-Branger, David Castel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : María Cecilia Angulo Jaramillo, Dominique Figarella-Branger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oligodendrocytes

Gliomes

Cancer -- Recherche

Mots clés libres

Oligodendrocytes

Gliome

Modèles murins

Facteur de transcription

Oligodendrocytes

Glioma

Mouse models

Transcription factor

Résumé

Les gliomes diffus sont des tumeurs cérébrales primitives fréquentes et très malignes chez l'adulte. Ces tumeurs sont caractérisées par plusieurs altérations moléculaires et proviennent de la transformation des cellules neurogliales. En particulier, les précurseurs d'oligodendrocytes (OPCs) sont des cellules d’origine probables des gliomes et responsables de la croissance tumorale. Bien que la génétique des gliomes commence à être assez bien définie, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le développement tumoral sont beaucoup moins bien compris. La compréhension de la fonction des altérations moléculaires dans le lignage d’origine pourrait grandement participer à élucider le processus de gliomagenèse. Des travaux antérieurs effectués par mon laboratoire d'accueil ont identifié des mutations inactivatrices du gène TCF12, codant un facteur de transcription bHLH, dans les gliomes. Sur la base de travaux récents, TCF12 a été impliqué dans plusieurs cancers humains, avec des rôles d’oncogène ou suppresseur de tumeurs. Dans le développement normal, TCF12 est considéré comme exprimé de manière ubiquitaire, cependant, ses fonctions dans des lignages cellulaires précis ne sont pas bien caractérisées. Au cours de ma thèse, j'ai entrepris la caractérisation de la fonction de TCF12 dans les OPCs, les cellules d’origine potentielles des gliomes. Dans ce but, nous avons combiné des approches d’immunoprécipitation de chromatine, permettant d’identifier des cibles de TCF12 sur le génome, à des analyses immunohistologiques et transcriptomiques sur un modèle inductible et conditionnel de souris inactivées pour Tcf12. Nos résultats montrent que TCF12 se lie dans les régions promotrices actives dans les cellules oligodendrogliales de souris. L’inactivation de Tcf12 dans les OPCs murins induit une diminution transitoire de la prolifération in vivo. Les analyses transcriptomiques des cellules oligodendrogliales de souris déficientes pour Tcf12 ont en outre révélé une dérégulation de processus impliqués dans le cancer. De manière intéressante, nous montrons que certains de ces processus sont conservés dans les gliomes présentant des altérations TCF12. Enfin, dans le but d’établir la contribution de TCF12 dans la gliomagenese, nous avons généré un modèle murin de gliome permettant l’inactivation de Tcf12. Dans ce modèle, l’inactivation de Tcf12 ne modifie par la survie des souris et les caractéristiques histologiques des tumeurs. Notre étude suggère des rôles complexes de TCF12 dans le développement oligodendroglial et indique des implications putatives qui peuvent être conservées dans un contexte de gliome. Les résultats issus de ce travail pourraient être utilisés comme référence pour de futures recherches, cherchant à élucider davantage les rôles du TCF12 à la fois dans l'oligodendrogenèse et dans la gliomagenèse.

Diffuse gliomas are frequent and highly malignant primary brain tumors in adults. These tumors are characterized by several molecular alterations and have been demonstrated to developmentally originate from the transformation of neuroglial cells. Particularly, oligodendrocyte precursor cells (OPCs) constitute a major candidate cell type by which gliomas originate and are driven. Although the genetics of gliomas start to be rather well defined, the cellular and molecular mechanisms involved in tumor development are much less understood. Deciphering how molecular alterations affect the biology of cell lineages responsible for tumor growth can greatly elucidate the process of gliomagenesis. Previous work done by my host laboratory identified inactivating mutations in the gene of the bHLH transcription factor TCF12 in gliomas. Based on recent body of work, TCF12 has been implicated in several human cancers, conveying either oncogenic or tumor suppressive roles. In normal development, TCF12 is considered ubiquitously expressed, however, its roles and precise expression pattern are not extensively described in lineage specific contexts. During my PhD, I sought to characterize the function of TCF12 in OPCs, as a potential lineage of origin for gliomas. To this aim, we employed genome-wide chromatin binding profiling of oligodendroglial cells, along with immunohistological and transcriptomic analyses of an inducible, conditional Tcf12 knock-out mouse model. TCF12 exhibited enhanced binding in active promoter regions in wild type mouse oligodendroglial cells. Findings from histological and transcriptomic analyses of Tcf12 OPC knock-out mice, suggested that TCF12 modulated OPC proliferation in vivo, but this effect was transient. Transcriptomic analyses of Tcf12-deficient mouse oligodendroglial cells further revealed deregulation of processes relevant in cancer. Notably, some of these processes were conserved in analyses of transcriptomic data of TCF12-altered gliomas from patients. To further elucidate the implication of TCF12 in gliomagenesis, we generated a genetic glioma mouse model, harboring Tcf12 deletion. In this model, inactivation of Tcf12 did not alter the survival of mice or the gross histological characteristics of the tumors. Nonetheless, comparison of transcriptomic data once again indicated that some of the deregulated processes were common with those identified in the mouse oligodendroglial cells and in human gliomas. Our study suggests complex roles of TCF12 in normal oligodendroglial development and indicates putative implications that can be conserved in a glioma context. Findings issued from this work can be used as a reference for future research, seeking to further elucidate the roles of TCF12 both in oligodendrogenesis and in gliomagenesis.