Une nouvelle stratégie de synthèse de vaccins glycoconjugués

A new strategy to develop glycoconjugate vaccines

• Auteur / Autrice : Pauline Aubert
• Direction : Boris Vauzeilles, Marie-Ange Badet-Denisot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 05/02/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....)
• Jury : Président / Présidente : Cyrille Grandjean
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Biot, Nadège Lubin-Germain, Sébastien Fort, Florence Mahuteau-Betzer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Christophe Biot, Nadège Lubin-Germain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vaccins glycoconjugués

Marquage métabolique

Chimie bioorthogonale

Mots clés libres

Chémobiologie

Choléra

Vaccin glycoconjugué

Glycochimie

Analogues de Kdo

Marquage métabolique

Chemical Biology

Cholera

Glycoconjugate vaccine

Glycochemistry

Kdo analogs

Metabolic labeling

Résumé

La production de molécules à haute valeur ajoutée à partir de ressources biologiques implique souvent la transformation chimique des matières biosourcées, afin de permettre leur conjugaison à une plateforme moléculaire ou un médicament. L’apparition de techniques de conjugaison bioorthogonales et de l’ingénierie métabolique de glycanes offre de nouvelles opportunités d’élaboration de polysaccharides pour diverses applications industrielles. Ce projet interdisciplinaire vise à établir une preuve de concept utilisant l’ingénierie métabolique de lipopolysaccharides. La méthode de marquage bactérien, développée au laboratoire, consiste en la mise en culture de bactéries en présence de sucres modifiés, conduisant à l’incorporation de ces sucres lors de la biosynthèse des polysaccharides de surface. Différents analogues de Kdo, ainsi que des sondes pour les détecter, ont été synthétisés lors de ces travaux de thèse. Une bonne incorporation de ces analogues étant primordiale, des souches de bactéries modèles ont été modifiées génétiquement afin d’augmenter le taux d’incorporation. Cette approche pourra être exploitée comme stratégie simple et rapide de production de nouveaux vaccins glycoconjugués bien définis ciblant le choléra, une maladie qui demeure une préoccupation sanitaire majeure.

The production of high-added-value molecules from biological resources often involves the chemical transformation of the bio-sourced material to allow its conjugation to a molecular platform, a drug or a carrier. The advent of bioorthogonal conjugation techniques together with metabolic glycan engineering offers new opportunities for the elaboration of bio-sourced polysaccharides for various industrial applications. This interdisciplinary project aims at establishing a proof of concept, via the adaptation of metabolic lipopolysaccharide engineering. The bacterial labeling methodology, developed in the laboratory, relies on the culture of bacteria in the presence of modified sugars, which are further incorporated into surface polysaccharides during their biosynthesis. Different Kdo analogs, as well as probes to detect them, were thus synthesized during this PhD work. A good incorporation of these analogues being primordial, strains of model bacteria were genetically modified in order to increase the rate of incorporation. This methodology may be exploited as a straightforward and efficient strategy to produce new, well-defined glycoconjugate vaccines targeted against cholera, a diarrheal disease remaining a major public health concern.