Étude de l'effet des inhibiteurs d'HSP90 dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques T et B, en inhibant les voies signalétiques LCK et LYN.

Study of the effect of HSP90 inhibitors in the treatment of T-ALL and B-ALL, by suppressing the LCK and LYN signaling pathways

• Auteur / Autrice : Rony Mshaik
• Direction : Ronan Quéré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 08/10/2021
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Translationnelle en Médecine moléculaire (CTM) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-2024)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Saas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Aurélie de Thonel d'Orgeix, Maxime Samson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Tran Quang, Dominique Payet-Bornet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Leucémie

Mots clés libres

Leucémies Aiguës Lymphoblastiques T et B

Inhibiteurs HSP90

Voie signalétique LCK

Voie signalétique LYN

Acute T-Cell and B-Cell Lymphoblastic Leukemias

HSP90 Inhibitors

LCK signaling pathway

LYN signaling pathway

Résumé

Mon travail de thèse porte sur les leucémiesaiguës lymphoblastiques T et B. Ce projet nous a permis d'identifier une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter différentes types de LAL, en utilisant un inhibiteur HSP90, qui inhibe les voies signalétiques LCK et LYN importantes dans les LAL-T et LAL-B.En raison du rôle critique des kinases HSP90 et Src dans la progression tumorale, plusieurs molécules inhibitrices de SRC ou HSP90 ont été développées afin de bloquer la prolifération des cellules cancéreuses.Nos travaux ont montré que HSP90 est surexprimé dans les cellules LALs par rapport aux cellules B et T contrôles. De plus, nous avons montré que la surexpression de HSP90 s'accompagne d'une surexpression de la LYN kinase dans la LAL-B et de la LCK kinase dans la LAL-T. nous avons constaté que HSP90 est un régulateur important des kinases SRC (LCK et LYN), qui sont impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires nécessaires à la croissance et à la prolifération des cellules LAL-T, LAL-B et d'autres types de cellules leucémiques. L'inhibition de HSP90 par NVP-BEP800 induit la dissociation du complexe aberrant HSP90-LYN dans les cellules LAL-B et perturbe l'ensemble de la voie de signalisation ''B-cell receptor (BCR)''. LYN et NFϰB perdent leur phosphorylation et deviennent inactifs, et le dernier quitte le noyau, ce qui conduit à une inhibition de la survie, de la croissance et du maintien des cellules LAL-B. Nous avons également montré que le traitement des cellules LAL-T, avec NVP-BEP800, conduit à l'inactivation de la voie calcium / NFAT et à la déphosphorylation de LCK, alors que NFAT1 devient phosphorylé (inactif) et laisse le noyau entraînant une inhibition de la survie, de la croissance et du maintien des cellules LAL-T. Ces résultats ont été publiés dans Blood Cancer Journal en mars 2021.

My PhD work relates to T-cell and B-cell acute lymphoblastic leukemia. This project allowed us to identify a novel therapeutic strategy to treat ALL, by using an HSP90 inhibitor, that suppresses LCK and LYN pathways in T-ALL and B-ALL.Leukemia is a group of malignant disorders affecting the blood and blood-forming tissues in the bone marrow, lymphatic system, and spleen. The word leukemia literally means “white blood” because it is a neoplastic proliferation of one type of blood cell, typically a leukocyte or white blood cell. Leukocytosis, an increased white blood cell count, is a normal response to infection, but when leukocytosis becomes chronic or progressively elevates without obvious cause, then it may indicate malignancy. About 5,000 children in Europe are diagnosed with ALL each year. In France, as it is the case in other industrialized countries, acute leukemia (AL) is the most frequent cancer in children aged less than 15 years. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) affects mostly children aged between 2 to 5 years old, with 75% of patients under the age of 18, and accounts for 32% of childhood cancers. ALL is a heterogeneous disease that affects T or B lymphocyte precursors in 25% and 75% of cases, respectively.Due to the crucial role of both HSP90 and Src kinases in tumor development, several molecules that inhibit SRC or HSP90 have been developed in order to block cancer cell proliferation.Our work showed that HSP90 is overexpressed in ALL cells compared to resting B and T cells. Moreover, we showed that HSP90 overexpression is accompanied by an overexpression of LYN kinase in B-ALL and LCK kinase in T-ALL. we found that HSP90 is an important regulator of SRC kinases(LCK and LYN), which are involved in the intracellular signaling pathways required for the growth and proliferation of T-ALL, B-ALL and other types of leukemic cells. The inhibition of HSP90 by NVP-BEP800 induces dissociation of the aberrant HSP90-LYN complex in B-ALL cells and disrupts the entire BCR signaling pathway. LYN and NFϰB lose phosphorylation and become inactive, and the latter leave the nucleus, which leads to inhibition of the survival, growth and maintenance of B-ALL cells. We also showed that treating T-ALL cells ,with NVP-BEP800, leads to the calcium / NFAT pathway inactivation, and LCK dephosphorylation, whereas NFAT1 becomes phosphorylated (inactive) and leaves the nucleus leading to inhibition of survival, growth and maintenance of T-ALL cells. These results were published in Blood Cancer Journal in March 2021.