Fonctionnalisation et utilisation de dérivés de cyclodextrine dans la lutte contre les agents neurotoxiques organophosphorés

Functionalisation and use of cyclodextrin derivatives in the fight against organophosphorus nerve agents

• Auteur / Autrice : Gaspard Levet
• Direction : François Estour, Géraldine Gouhier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 06/07/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Florence Djedaïni-Pilard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Albaret
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florian Nachon, Dominique Armspach

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oximes

Composés d'inclusion

Dimères

Phosphore -- Composés organiques

Cyclodextrines

Mots clés libres

Bêta-cyclodextrine

Gamma-cyclodextrine

Agents organophosphorés neurotoxiques

Epurateurs

Dimères

Complexes d'inclusion

"Drug in cyclodextrin in liposome"

Oximes

Beta-cyclodextrin

Gamma-cyclodextrin

Organophosphorous nerve agents

Scavengers

Dimers

Inclusion complexes

"Drug in cyclodextrin in liposome"

Oximes

Résumé

L’objectif de cette thèse repose sur la lutte contre les agents organophosphorés neurotoxiques (NOPs), connus pour être à l’origine d’intoxications graves. De telles structures se retrouvent comme armes chimiques et descendent d’une famille de pesticides. Ces composés constituent une menace en cas d’attaques terroristes ou de guerres asymétriques, et sont aussi encore utilisés dans de nombreux pays en voie de développement comme pesticides. Pour lutter contre les NOPs, nos travaux ont d’abord été orientés sur des objectifs de décontamination. Il s’agit donc d’accélérer la dégradation des NOPs en développant des «épurateurs» à base de dérivés de cyclodextrines (CDs) judicieusement fonctionnalisés. En nous inspirant de précédents travaux, l’objectif était d’élargir le spectre des épurateurs avec des structures efficaces à la fois contre les pesticides et les armes chimiques. Pour concrétiser ce projet, de nouveaux dimères de cyclodextrines ont été synthétisés. Cette méthodologie est suffisamment polyvalente pour développer une petite bibliothèque d’épurateurs supramoléculaires enzymomimétiques. La seconde voie s’inscrit dans les contre-mesures médicales et consiste à améliorer la biodisponibilité de réactivateurs de cholinestérases en les vectorisant grâce à un système dit « Drug in Cyclodextrin in Liposome » (DCL), pour favoriser notamment la pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique. Des premiers complexes d'inclusion entre des dérivés de CD et des réactivateurs «modèles» de cholinestérases de type oxime ont été préparés. L’étude de leur incorporation au sein de liposomes est actuellement en cours dans l’équipe de la professeure A. Fontana (Università degli Studi "Gabriele d'Annunzio", Italie).

The objective of this work is to fight against organophosphorus nerve agents (NOPs), able to lead to serious poisoning. NOPs are a main class of chemical weapons, and belong to a family of pesticides. These compounds constitute a threat in terrorist attacks or asymmetric wars, and are also still used in many developing countries as pesticides. First, our study was focused on decontamination means. The aim is to improve the degradation of NOPs by developing scavengers involving cyclodextrin derivatives (CDs) in order to broaden their activity against both pesticides and chemical weapons. Thus, new cyclodextrin dimers have been prepared. This versatile synthesis will lead to the development of a small library of enzymomimetic supramolecular scavengers. The second way concerns medical countermeasures and consists in improving the bioavailability of cholinesterases reactivators by a vectorisation with a system called "Drug in cyclodextrin in liposome" (DCL), able to promote the oximes penetration through the blood brain barrier. Inclusion complexes between CD derivatives and oximes used as models of reactivators have been prepared. The study of their incorporation into liposomes is currently investigated in the team of Professor A. Fontana (Università degli Studi "Gabriele d'Annunzio", Italy).