SERS biosensors based on special optical fibers for clinical diagnosis

par Flavien Beffara

Thèse de doctorat en Electronique des Hautes Fréquences, Photonique et Systèmes

Sous la direction de Jean-Louis Auguste et de Georges Humbert.

Soutenue le 11-01-2021

à Limoges , dans le cadre de École doctorale Sciences et Ingénierie des Systèmes, Mathématiques, Informatique (Limoges) , en partenariat avec XLIM (laboratoire) .

Le président du jury était Philippe Roy.

Le jury était composé de Georges Humbert, Stefan Andersson, Sylvain U.s, Malini Vedraine, Malini Olivo.

Les rapporteurs étaient Géraud Bouwmans, Marc Lamy de la Chapelle.

  • Titre traduit

    Biocapteur SERS actif basé sur les fibres optiques spéciales pour le diagnostic médical


  • Résumé

    Malgré d'importantes percées dans le domaine de la biodétection, nous avons toujours besoin de nouveaux capteurs qui faciliteraient la détection précoce de maladies graves comme le cancer. La biopsie tissulaire classique reste la référence dans de nombreux cas. Bien que cette approche ait montré son potentiel, elle reste invasive pour les patients et les techniques de détection sont fastidieuses ou manquent de sensibilité pour détecter la maladie à un stade précoce. La spectroscopie Raman a démontré son intérêt pour la biodétection. Sa capacité à caractériser la nature chimique, la structure et l'orientation d'un analyte, en fait un candidat idéal. Les pics Raman très nets d'une molécule peuvent être considérés comme une véritable empreinte digitale. Malheureusement, le signal Raman diffusé est extrêmement faible. Cette limitation a été surmontée par la spectroscopie Raman exaltée de surface (SERS), car elle augmente considérablement le signal Raman diffusé tout en maintenant la largeur des pics du spectre d'une molécule. Malheureusement, la plupart des substrats SERS actuels sont soit des surfaces métalliques nano-rugueuses en 2D soit des nanoparticules colloïdales, qui manquent de sensibilité et de fiabilité dans les mesures avec une faible répétabilité et reproductibilité des données. Ces dernières années, des fibres optiques spéciales ont été utilisées comme plateformes SERS. Elles comportent des trous qui s'étendent sur toute leur longueur. Ces trous permettent d'incorporer l'analyte à l'intérieur de la fibre. Ainsi, une telle plate-forme représente une alternative prometteuse aux substrats plans puisque l'analyte et la lumière d'excitation peuvent interagir sur une plus grande longueur à l'intérieur des fibres. De plus, les fibres optiques sont très flexibles, compactes, et permettent un guidage de la lumière à faible perte. Par conséquent, ces capteurs à fibres présentent à la fois les capacités de détection exceptionnelles du SERS, les avantages des fibres optiques et une sensibilité et une fiabilité améliorées. Dans ce manuscrit, nous visons à créer une plateforme de biodétection qui pourrait être utilisée dans un cadre clinique. Pour cela, nous proposons d'optimiser les caractéristiques d'une topologie de fibre déjà existante. Cela nous permet d'augmenter sa sensibilité tout en améliorant sa fiabilité et sa facilité d’utilisation. Grâce à ce capteur amélioré, nous avons pu pour la première fois détecter le biomarqueur du cancer de l'ovaire dans les fluides de kystes cliniques, ce qui nous a permis de différencier le stade du cancer. Par la suite, nous proposons une nouvelle topologie de fibre, spécifiquement conçue pour augmenter encore la sensibilité des sondes à fibre basées sur le SERS. Cette amélioration est réalisée en augmentant la surface d'interaction par rapport aux sondes à fibre standard. Pour cela, le diamètre du noyau est considérablement augmenté et la quantité de lumière qui interagit avec l'analyte est contrôlée avec précision. Nous envisageons que de tels capteurs à fibres fonctionnalisés puissent être incorporés à l'intérieur d'une aiguille de biopsie afin de créer un capteur deux-en-un pour la collecte et l’analyse de fluides corporels. Les limitations associées aux aiguilles de biopsie actuelles, qui exigent une collecte et une analyse des échantillons en deux étapes, pourraient ainsi être surmontées.


  • Résumé

    Despite important breakthroughs in biosensing, we are still in need of new sensors that would facilitate the early detection of severe diseases such as cancer. Classical tissue biopsy remains the gold standard in many cases. Although this approach has shown its potential, it remains invasive for the patients and the detection techniques are either tedious or lack the sensitivity to detect the disease at an early stage. Raman spectroscopy has demonstrated its interests for biosensing. Its ability to characterize the chemical nature, structure and the orientation of an analyte makes it an ideal candidate. The sharp Raman peaks of a molecule can be seen as a true fingerprint. Regrettably, Raman scattered signal is extremely weak. This limitation was overcome by surface enhanced Raman spectroscopy (SERS), since it drastically increases the Raman scattered signal while maintaining the sharp peak of the fingerprint spectrum of a molecule. Unfortunately, most of the current SERS substrates are 2D nano-roughened metal surfaces or colloidal nanoparticles, which lack the sensitivity and reliability in measurement with poor repeatability and reproducibility in the data. In the recent years, special optical fibers have been used as SERS platforms. They feature holes that run along their entire length. These holes allow for the analyte to be incorporated inside the fiber. Thus, such platform represents a promising alternative to planar substrates since the analyte and the excitation light can interact for longer length inside the fibers. In addition, optical fibers are very flexible, compact and allow for low-loss light guiding. Therefore, such fiber sensors exhibit the outstanding detection abilities of SERS, the advantages of optical fibers and improved sensitivity and reliability. In this manuscript, we aim to create a biosensing platform that could be routinely used in a clinical setting. For that, we propose to optimize the features of an already reported fiber topology. This allows us to increase its sensitivity while simultaneously improving its reliability and practicability. With this improved sensor, for the first time, we could detect the biomarker for ovarian cancer in clinical cyst fluids, which allowed us to differentiate the stage of the cancer. Subsequently, we propose a novel fiber topology, specifically designed to further increase the sensitivity of SERS-based fiber probes. This is achieved by increasing the surface of interaction compared to standard fiber sensors. For that, the core diameter is significantly increased and the amount of light that interacts with the analyte is precisely controlled. We envision that such functionalized fiber sensors could be incorporated inside a biopsy needle to create a two-in-one sensor for body fluid collection and readout that can eventually overcome the limitations associated with existing biopsy needle platforms, which demands for two-step sample collection and readout.


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