Biomarqueurs immunitaires de l'efficacité des inhibiteurs de checkpoints dans le cancer du poumon avancé

Immune biomarkers of the efficacy of checkpoint inhibitors in advanced lung cancer

• Auteur / Autrice : Philippe Rochigneux
• Direction : Daniel Olive
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 16/02/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Anthony Gonçalves
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Edward Garon
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Fathia Mami-Chouaib, Marie-Caroline Dieu-Nosjean

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps

Marqueurs biologiques

Poumon -- Cancer

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Mots clés libres

.

Résumé

Contexte : Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ont révolutionné le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Cependant, en dehors du niveau d'expression tumoral de PD-L1, les biomarqueurs validés pour l'efficacité des ICI font toujours défaut. Méthodes : 1) Du CyTOF a été réalisé sur des cellules mononucléées sanguines en pré-traitement. Nous avons utilisé un panel de 31 anticorps définissant des populations de cellules myéloïdes, cellules lymphoïdes, des molécules de co-stimulation, de co-inhibition et de cytotoxicité. 2) Des dosages immuno-enzymatiques (ELISA) ont été réalisés dans le plasma en pré-traitement pour les formes solubles de PD-1, PD-L1, BTN3 global, BTLA, BTN3-A1 et BTN2A1. Résultats : 1) Parmi les 38 patients analysés en CyTOF, un score périphérique immunitaire de base (BIPS) combinant monocytes classiques, cellules NK et CD4 ICOS+ (1 point par population cellulaire au-dessus du seuil) était associé à une amélioration de l'ORR (BIPS 2-3: PR = 7/7), de la PFS (BIPS médian 2-3: 148/128 jours; BIPS médian 0-1: 41/35 jours) et de l’OS (BIPS médian 2-3: 538/425 jours; BIPS médian 0-1: 47/73 jours). Dans le modèle de Cox, le score périphérique immunitaire de baseline était associé à une amélioration de l’OS en analyse multivariée (HR=0,32, IC à 95%=0,15-0,69, p=0,003). 2) Chez les patients traités par ICI, dans la cohorte pilote (n=15) et de confirmation (n=42), une concentration plasmatique élevée de BTN2A1 soluble était significativement associée à une amélioration de l’OS (cohorte de confirmation avec un seuil de BTN2A1 de 3,55 ng / ml: HR=0,30, IC à 95%=0,12-0,74, p=0,0057, contrairement au bras chimiothérapie (n=33).

Background: Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) revolutionized the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). However, outside of tumoral PD-L1 expression level, validated biomarkers for ICI efficacy remain lacking. Methods: 1) CyTOF was performed on baseline peripheral blood mononuclear cells. We used a panel of 31 antibodies defining populations of myeloid cells, lymphoid cells, selected co-stimulatory, co-inhibitory molecules and cytotoxicity molecules. 2) Enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) were performed in baseline plasma samples for soluble forms of PD-1, PD-L1, global BTN3, BTLA, BTN3-A1 and BTN2A1. Results: 1) Among the 38 patients analyzed via CyTOF, a baseline immune peripheral score (BIPS) combining classical monocytes, NK cells, ICOS+ CD4+ T cells (1 point per cell population over the cut-off) was associated with improved ORR (BIPS 2-3: PR=7/7), PFS (median BIPS 2-3: 148/128 days; median BIPS 0-1:41/35 days) and OS (median BIPS 2-3: 538/425 days; median BIPS 0-1: 47/73 days). In Cox's proportional hazards model, the baseline immune peripheral score was associated with improved OS in multivariate analysis (HR=0.32, 95%CI=0.15–0.69, p=0.003). 2) In patients treated with ICI, in the pilot (n=15) and confirmation cohort (n=42), a high plasmatic concentration of soluble BTN2A1 was significantly associated with an improved overall survival (confirmation cohort with a BTN2A1 cut-point of 3.55 ng/ml: HR=0.30, 95%CI=0.12-0.74, p=0.0057, median OS in BTN2A1low=7.6 months and median OS in BTN2A1hi=19.5 months). On the contrary, in patients treated with chemotherapy (n=33), soluble BTN2A1 concentration was not associated with OS.