Développement de nouvelles méthodes de marquage tardif avec carbone marqué et fluor-18

Development of New Late-Stage Labeling Methods with Labeled Carbon and Fluorine-18

• Auteur / Autrice : Malvika Sardana
• Direction : Christophe Dugave
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 10/09/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté des sciences d’Orsay (Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage - Commissariat à l'énergie atomique (France). Direction des Sciences du vivant. Institut d'imagerie médicale. Service hospitalier Frédéric-Joliot (Orsay, Essonne) - AstraZeneca
• Jury : Président / Présidente : Cyrille Kouklovsky
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Chris Willis, André Luxen, Chad Elmore, Magnus Schou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Chris Willis, André Luxen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Traceurs radioactifs

Fluor

Carbonylation

Analyse radiochimique

Mots clés libres

Radiofluorination

Radiochimie

Carbonylation

Marquage tardif

Radiofluorination

Radiochemistry

Carbonylation

Late-stage labeling

Résumé

Le marquage isotopique est un outil précieux pour la découverte de nouveaux médicaments. Nous présentons dans cette thèse la conception et l’application de méthodes de marquage tardif de molécules bioactives avec du carbone et du fluor. Les réactions de carbonylation utilisant le monoxide de carbone sont connues pour être compatibles avec un marquage isotopique tardif des substances bioactives dans des conditions douces. La première partie de cette thèse décrit une réaction de photocarbonylation à partir d’iodures d’alkyles catalysée par le palladium sous lumière visible. Cette réaction polyvalente utilisant le 9-methylfluorene-9-carbonyl chloride (COgen) et réalisée dans des conditions douces est compatible avec un marquage en carbone-14. La synthèse de COgen radioactif nécessitant plusieurs étapes, nos efforts ont porté sur la production de monoxyde de carbone marqué, par réduction du dioxyde de carbone correspondant avec un disilane. La dernière partie de la thèse aborde la synthèse d’un nouveau traceur marqué au fluor-18 pour la tomographie par émission de positrons, spécifique de la P-glycoprotéine (P-gp), un transporteur de la barrière hématoencéphalique. Nous avons ainsi marqué au fluor-18 le Crizotinib, anticancéreux approuvé pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules et qui voit son accumulation fortement diminuée par le P-gp. Les études de biodistribution et d’imagerie cérébrale chez les rongeurs sont actuellement en cours.

Isotope labeling is a crucial tool in drug discovery. Therefore, expanding the toolbox of a radiochemist with methods that allow late-stage labeling is highly important. The work presented in this thesis describes the development and utilization of late-stage labeling methods with carbon and fluorine. Carbonylation reactions with carbon monoxide are particularly known as mild and compatible with the late-stage labeling. The first part of the thesis describes the development of visible-light mediated palladium-catalysis using alkyl iodides as the coupling partner for the carbonylation. The mild and versatile radical aminocarbonylation protocol has shown good substrate compatibility. The use of 9-Methylfluorene-9-carbonyl chloride (COgen) allowed easy translation between unlabeled and labeled reaction. In order to bypass the synthesis of COgen which proceeds in two steps plus one step for the liberation of CO, we focused our efforts towards the one step reduction of labeled CO₂ to labeled CO using disilanes catalyzed by fluorides. The last part of this thesis discusses the development of a new positron emission tomography (PET) radiotracer for P-glycoprotein (P-gp), an active transporter at the blood-brain barrier. Crizotinib is an approved treatment for non-small cell lung carcinoma and its brain accumulation is restricted by P-gp. Crizotinib was successfully labeled with ¹⁸F, and rodent studies to map P-gp and improve the delivery of crizotinib to the brain are ongoing.