Rôle de BAFF dans l'athérome accéléré associé au lupus systémique

Involvment of BAFF in accelerated atherosclerosis associated with systemic lupus erythematosus

• Auteur / Autrice : Fanny Saidoune
• Direction : Karim Sacré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
• Date : Soutenance le 28/01/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Giuseppina Caligiuri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karim Sacré, Giuseppina Caligiuri, Jean Kanellopoulos, Zahir Amoura, Matthieu Mahevas, Hafid Ait-Oufella
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Kanellopoulos, Zahir Amoura

Mots clés

Mots clés contrôlés

Macrophages

Lymphocytes B

Athérome

Lupus érythémateux

BAFF

Mots clés libres

Belimumab

Résumé

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune caractérisée par des anomalies du système immunitaire inné et adaptatif. Les événements cardiovasculaires sont aujourd’hui la première cause de mortalité des sujets ayant un LES. Ces événements cardiovasculaires, en lien avec l’athérome, sont plus précoces que dans la population générale et ne sont pas complètement expliqués par les facteurs de risque cardiovasculaire classiques. Cet athérome accéléré trouve peut-être une partie de son explication dans l’immunopathogenèse du LES.Les lymphocytes B, par leur capacité à produire des auto-anticorps pathogènes, jouent un rôle causal dans le LES. Les lymphocytes B matures sont dépendants pour leur activation, leur prolifération et leur survie, de la cytokine BAFF. Chez l’homme, le Belimumab (GSK), un anticorps monoclonal spécifiquement dirigé contre BAFF, est la seule biothérapie ayant une AMM en France dans le LES. Le rôle joué par BAFF dans l’athérogenèse est démontré par l’athéroprotection induite par l’invalidation génétique du récepteur de BAFF dans les modèles murins pro-athéromateux. Mon projet de thèse consiste en l’étude de la contribution de BAFF dans l’athérome accéléré associé au lupus.Nous avons tout d’abord montré que, la souris ApoE-/-D227K constituait, contrairement à la souris ApoE-/- pristane, un modèle approprié pour l’étude de l’athérome associé au lupus.Nous avons ensuite montré que, dans le modèle ApoE-/-D227K, la neutralisation de BAFF au moyen d’un anticorps ciblant spécifiquement cette cytokine, traitait efficacement le lupus en induisant la déplétion des lymphocytes B matures au sein des organes lymphoïdes secondaires. En revanche, l’effet athéroprotecteur de la neutralisation de BAFF n’était apparent, malgré la déplétion des lymphocytes B présents au sein des organes lymphoïdes tertiaires aortiques, que pour des taux sériques de cholestérol bas. Pour des taux sériques de cholestérol haut, la neutralisation de BAFF tendait à aggraver les lésions athéromateuses en favorisant la spumification des macrophages exprimant TACI.Nous avons poursuivi nos travaux expérimentaux chez l’humain, en montrant, de façon congruente à ce que nous observions chez la souris, une corrélation positive des taux sériques de BAFF, et de l’expansion périphérique des lymphocytes B avec la progression de la maladie athéromateuse infraclinique chez des patients lupiques à faible risque cardiovasculaire apparent. L’effet du traitement par Belimumab sur l’athérome était également analysé ex vivo et in vitro chez un petit nombre de patients et montrait que la neutralisation de BAFF en contexte lupique pouvait promouvoir ou ralentir le développement de la maladie athéromateuse en fonction de l’indice de masse corporel (IMC).En conclusion, nos travaux montrent 1- que les lymphocytes B matures et BAFF jouent un rôle pathogénique dans l’athérome associé au lupus et 2- que BAFF peut être athéroprotecteur ou athéroaggravant en fonction de la nature des mécanismes impliqués. En l’absence de facteurs de risque cardiovasculaire classiques (dyslipidémie, surpoids), les lymphocytes B jouent un rôle important dans l’athérogenèse associée au lupus et les thérapies neutralisant BAFF, en inhibant l’interaction BAFF/BAFFR sur les lymphocytes B, induisent une déplétion B athéroprotectrice dans les organes lymphoïdes tertiaires. En présence de facteurs de risque cardiovasculaire classiques, les lymphocytes B ne jouent plus qu’un rôle marginal dans l’athérogenèse et les thérapies neutralisant BAFF, en inhibant l’interaction BAFF/TACI sur les macrophages, favorisent la transformation spumeuse athéroaggravante des macrophages.

Accelerated atherosclerosis is now recognized as the main cause of death in SLE patients. Of note, the increased prevalence of premature atherosclerosis in SLE is not fully explained by traditional cardiovascular risk factors. Although we and others showed that lupus immunopathogenesis may promote accelerated atherosclerosis, the mechanisms by which SLE pathogenesis might contribute to accelerate atherosclerosis remains elusive.B cells, by their ability to produce pathogenic autoantibodies, play a causative role in SLE. Consistently, there are strong evidence to connect B-cell activating factor (BAFF), a cytokine required for maturation and survival of B2 B cells, to lupus. Belimumab (GSK), a monoclonal antibody specifically directed against BAFF, is the only approved biotherapy for SLE treatment. BAFF is involved in atherosclerosis and atherosclerosis-prone mice in which hematopoietic cells did not express the receptor for the pro-B2 BAFF cytokine displayed a significant reduction in atherosclerotic lesion development. My thesis project consists of studying the contribution of BAFF in accelerated atherosclerosis associated with SLE.We first showed that ApoE-/-D227K mice were an appropriate model for the study of lupus associated atherosclerosis, when compared to the ApoE-/- pristane treated mice.We then demonstrated that, in the ApoE-/-D227K model, the neutralization of BAFF by using an antibody specifically targeting this cytokine, efficiently treated lupus by inducing the depletion of mature B cells in the secondary lymphoid organs. On the other hand, the atheroprotective effect of the BAFF neutralization, despite the depletion of B cells in the aortic tertiary lymphoid organs, was apparent in mice with low cholesterol levels, only. For high cholesterol levels, the neutralization of BAFF tended to aggravate atherosclerotic lesions by promoting the foam cell transformation of macrophages that expressed TACI.We then asked whether the observations made in our mouse model were relevant to human atherosclerosis associated with SLE and observed a positive correlation between BAFF serum levels, peripheral expansion of B lymphocytes and progression of subclinical atherosclerosis in lupus patients at apparent low risk for cardiovascular events. The effect of Belimumab treatment on atherosclerosis was also analyzed ex vivo and in vitro in a small number of patients and we showed that BAFF neutralization in lupus could enhance or dampen the development of atherosclerosis according to the body mass index (BMI).In conclusion, our work shows 1- that B cells and BAFF play a pathogenic role in atherosclerosis associated with lupus and 2-that BAFF can be atheroprotective or atheroaggravative depending on the mechanisms involved. In absence of classical cardiovascular risk factors (such as dysplipidemia or overweight), BAFF neutralizing therapy, by disrupting the BAFF/BAFFR interaction on B cells, depletes mature B cells in tertiary lymphoid organs and is atheroprotective. In the presence of classical cardiovascular risk factors, BAFF neutralizing therapy, by disrupting the BAFF/TACI interaction on macrophages, promotes the foam cell transformation of macrophages and aggravates atherosclerosis.