Conception d’un agent de contraste nanostructuré pour l’imagerie médicale

Design of a nanostructured contrast agent for biomedical imaging

• Auteur / Autrice : Paul Mathieu
• Direction : Catherine Amiens, Marie-Gabrielle Suraud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organométallique et de coordination
• Date : Soutenance le 25/06/2020
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie de Coordination (Toulouse ; 1974-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanomédecine

Imagerie médicale

Produits de contraste

Mots clés libres

Nanoparticules

Imagerie bimodale

Cytotoxicité

Nanomédecine

Sociologie

Interdisciplinarité

Nanoparticles

Bifunctional imaging

Cytotoxicity

Nanomedicine

Sociology

Interdisciplinarity

Résumé

Durant les années 1990, les nanoparticules (NPs) d’oxydes de fer ont été considérées comme de bons agents de contraste (AC) pour l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM). A partir des années 2010 cependant, elles ont été retirées du marché pour des raisons économiques : leur production n’était pas assez rentable pour les laboratoires pharmaceutiques. Dans un contexte de développement de la médecine personnalisée et d’exigence croissante sur la précision des diagnostics, l’objectif de cette thèse, fondée sur une collaboration entre des chercheurs en chimie et en sociologie, est de questionner la pertinence des NPs dans le domaine émergeant de l’imagerie multimodale. Dans cette perspective, ont été éprouvés, tant la faisabilité de leur synthèse que l’intérêt qui leur est porté par le corps médical. Cette collaboration prend place entre un laboratoire de sociologie, le Centre d’Etude et de Recherche Travail Organisation Pouvoir, et deux laboratoires de chimie : le Laboratoire de Chimie de Coordination et le Laboratoire Synthèse et Physico-chimie de Molécules d’Intérêt Biologique. La collaboration avec des sociologues a permis de mieux cerner les enjeux liés aux processus d’innovation d’un AC incluant, dans le cas d’un AC « nano », la dimension « risques ». Les enquêtes réalisées dans le milieu médical ont permis : (a) dans une approche historique, de saisir les raisons de la sous-utilisation des oxydes de fer durant les années 90 ; sous-utilisation ayant conduit à leur retrait du marché et (b) de faire émerger les propriétés jugées essentielles par le corps médical, pour un AC performant. L’état de l’art sur trois grandes techniques d’imagerie médicale (IRM, nucléaire, CT-SCAN) ainsi que sur le développement des agents de contraste lié à ces techniques sont ensuite rapportés. La synthèse d’un nanosystème cœur/coquille fer/oxyde de fer enrobé de silice (NPFe@FeOx@SiO2) et sa PEGylation sont ensuite détaillées. Une étude complète de ses propriétés magnétiques, ainsi que de sa stabilité en solution est présentée. Enfin une évaluation de ces NPs en tant qu’AC en IRM pondérée en T2, et des analyses cytotoxiques sur des lignées cellulaires saines et cancéreuses sont détaillées. Les résultats obtenus confirment leur efficacité en imagerie et l’absence de cytotoxicité, notamment lorsque les nanosystèmes sont PEGylés. La suite du manuscrit concerne l’accès à des AC bimodaux. Dans un premier temps, nous détaillons la synthèse de complexes de bismuth ainsi que les tentatives d’incorporation de ces complexes à la couche de silice, dans le but de créer un AC bimodal IRM-CT Scan. Ensuite, le greffage d’un complexe de gadolinium à la surface des NPFe@FeOx@SiO2 et de NPSiO2 a été effectué et une évaluation des propriétés des nanomatériaux obtenus en IRM T1/T2 et de leur cytotoxicité est présentée. Dans une dernière partie, les verrous à l’élaboration d’un AC bimodal seront discutés et confrontés aux verrous à l’acquisition des machines multimodales par les hôpitaux en France. En effet, si le développement des agents de contraste multimodaux en laboratoire est en plein essor, l’équipement des machines multimodales est beaucoup plus incertain comme le montre à titre d’exemple l’étude sociologique menée sur les conditions d’acquisition et d’intégration des TEP-IRM par les hôpitaux. Nous concluons sur la portée de la collaboration entre la chimie et la sociologie et sur les perspectives ouvertes par ce travail.

During the 90’s, iron oxide nanoparticles (NPs) were considered as good Magnetic Resonance Imaging (MRI) contrast agents (CA). However, in 2010, the production of these NPs was stopped for economic reasons : their production was not profitable enough for the pharmaceutical laboratories. Taking into account the developpement of personnalized medicine, and a growing exigency in the field of diagnostics, the objective of this PhD., grounded on a collaboration between researchers in chemistry and sociology, is to question the relevance of NPs in the arising field of multimodal imaging. In this perspective, have been evaluated, as much the practicability of the synthesis as the interest of the medical field towards multimodal imaging CA. This collaboration takes place between one laboratory of sociology, the Centre d’Etude et de Recherche Travail Organisation Pouvoir, and two chemistry laboratories, the Laboratoire de Chimie de Coordination and the Laboratoire Synthèse et Physico-Chimie de Molécules d’Intérêt Biologique. The collaboration with sociologists allowed us to better understand the challenges of the innovation process of a CA including, in the case of a « nano » CA, the aspect of « risks ». The investigations realized in the medical field provided : (a) a historical approach, to seize the reasons of the underutilization of iron oxide during the early 2000’s, leading to the withdrawal of these products and (b) an oversight of the properties deemed essential by the medical professionals, for a competitive CA. The state of the art of the three most used medical imaging techniques (MRI, Nuclear, and CT-Scan) as well as the developemement of the CA used for these techniques are herein reported. The synthesis of an iron/iron oxide, core/shell nanosystem coated with silica (NPFe@FeOx@SiO2) and its PEGylation are detailed. A complete study of its magnetic properties, and its stability in solution are presented. Lastly, the evaluation of these NPs as a CA for T2 MRI, and cytotoxicity assays on sain and cancerous cells are detailed. The results, corroborates their efficiency in imaging, as well as the absence of toxicity, particularly when the system is PEGylated. Then, this manuscript describes the first assays to obtain a multimodal CA. In a first part, we describe the synthesis of bismuth complexes and the attempts of their incorporation inside the silica shell, in order to create a multimodal CA in MRI and CT-Scan. Then the grafting of a gadolinium complex on the surface of the NPFe@FeOx@SiO2 and NPSiO2 have been carried out and the evaluation of its T1/T2 MRI and cytotoxicity properties are presented. In a last part, the locks towards the developpement of a bimodal CA will be discussed, and faced to the procurement locks of multimodal machines by hospitals in France. Indeed, if the developpement of these multimodal CA in the laboratory is in its golden age, the acquisition of multimodal equipement is uncertain, as the sociology study on the acquisitions and integration processes of PET-MRI in French hospitals has clearly shown. We then conclude on the benefits of the collaboration between chemists and sociologists and on the possibilities and perspectives opened by this work.