Preclinical evaluation of Angiopoietin-2 effect, an immunomodulatory angiogenic factor, on glioblastoma progression and its response to radiochemotherapy
Évaluation préclinique de l'effet de l'Angiopoïétine-2, un facteur angiogénique immunomodulateur, sur la progession du glioblastome et sa réponse à la radiochimiothérapie
Résumé
Glioblastoma (GB) is one of the most lethal cancers despite aggressive therapy consisting of surgery followed by radiochemotherapy (RCT). These brain tumors are characterized by a highly vascularized environment and immunosuppressive inflammation. This tumor environment contributes not only to the progression of GB but also to their resistance to treatments. The progression of GB is accompanied by an overexpression of Angiopoietin-2 (Ang-2) identified as one of the main regulators of angiogenesis in these tumors. Recently, Ang-2 has also been involved in inflammatory processes. However, to date, the impact of this immunomodulatory angiogenic factor on the progression of GB and their response to conventional treatments has not been clearly identified. This study was undertaken to clarify these two points using an orthotopic syngeneic model of GB (GL261 cell line). GL261 cells were genetically engineered to overexpress Ang-2. Our results showed that the GL261-Ang2 and GL261-wt tumors displayed similar growths although their vascular and inflammatory environments are different. Futhermore, in response to RCT treatment, the progression of GL261-Ang2 and GL261-wt tumors is totally different since for control tumors, recurrence is observed 15 days after treatment, while RCT induces a regression of GL261-Ang2 tumors, still visible at 3 months. The study of the vascular and inflammatory compartments at the early stages of treatments has shown that the vessels present in the GL261-Ang2 tumor are more sensitive to RCT, while an increase in migration of TAM (tumor associated macrophages) is observed. Experiments performed in vitro on RAW 264.7 macrophages demonstrated a chemoattractant effect of Ang-2. Furthermore, we showed that the Ang-2 overexpression in GL261 cells exposed to RCT promotes senescence and induces a robust genomic instability leading to the mitotic death of these cells. Collectively, these preclinical results suggest that in addition to its effects on the vascular compartment, Ang-2, by acting on inflammation, enhances drastically the efficacy of RCT protocol used in this preclinical model of GB, preventing tumor recurrence for at least 3 months.
Le glioblastome (GB) est un cancer au pronostic sombre, malgré une thérapeutique agressive qui consiste en une chirurgie suivie d'une radiochimiothérapie (RCT). Ces tumeurs cérébrales sont caractérisées par un environnement richement vascularisé et une inflammation immunosuppressive. Cet environnement tumoral contribue non seulement à la progression des GB mais aussi à leur résistance aux traitements. La progression des GB s’accompagne d’une surexpression d’Angiopoïétine-2 (Ang-2) identifiée comme l’un des facteurs contrôlant l'angiogenèse de ces tumeurs. Plus récemment, l'Ang-2 a été également impliquée dans les processus d’inflammation. Cependant, à ce jour, l’impact de ce facteur angiogénique immunomodulateur sur la progression des GB et leur réponse aux traitements conventionnels, n'a pas été clairement identifié. Cette étude a été entreprise afin de clarifier ces deux points en utilisant un modèle syngénique orthotopique de GB (lignée cellulaire GL261). Les cellules GL261 ont été modifiées génétiquement afin de surexprimer l’Ang-2. Les résultats, obtenus ont montré que les tumeurs GL261-Ang2 et GL261-wt suivent des croissances similaires alors que leur environnement vasculaire et inflammatoire est différent. En revanche, en réponse au traitement RCT, la progression des tumeurs GL261-Ang2 et GL261-wt est totalement différente puisque pour les tumeurs contrôles, une récurrence est observée 15 jours après traitement, alors que la RCT induit une régression des tumeurs GL261-Ang2, encore visible à 3 mois. L’étude du compartiment vasculaire et inflammatoire aux temps précoces de traitement a permis de montrer que les vaisseaux présents dans la tumeur GL261-Ang2 sont plus sensibles à la RCT, alors qu’une augmentation de migration de TAM (tumor associated macrophages) est observée. Des expériences réalisées in vitro sur les macrophages RAW 264.7 ont mis en évidence un effet chimioattractant de l’Ang-2. Par ailleurs, nous avons montré que la surexpression de l'Ang-2 dans les cellules GL261 exposées à la RCT favorise la sénescence et induit une instabilité génomique robuste conduisant à la mort mitotique de ces cellules. Collectivement, ces résultats précliniques suggèrent qu'en plus de ses effets sur le compartiment vasculaire, l'Ang-2, en agissant sur l'inflammation, améliore drastiquement l'efficacité du protocole de RCT utilisé sur ce modèle préclinique de GB, empêchant la récidive tumorale au moins pendant 3 mois.
Origine : Version validée par le jury (STAR)