Mathematical analysis, modelling and simulation of microbial population dynamics

par Vincent Quedeville

Thèse de doctorat en Dynamique des fluides

Sous la direction de Rodney O. Fox et de Jérôme Morchain.

Le président du jury était Béatrice Laroche.

Le jury était composé de Rodney O. Fox, Jérôme Morchain, Laurent Boudin, Magali Ribot, Philippe Villedieu.

Les rapporteurs étaient Laurent Boudin, Magali Ribot.

  • Titre traduit

    Analyse mathématique, modélisation et simulations de dynamique de populations microbiennes


  • Résumé

    La physiologie d’organismes unicellulaires est la conséquence d’un métabolisme central dont le bilan entrée-sortie témoigne à la fois de la richesse du milieu de culture des cellules et de leur état propre. Lorsque des bactéries sont cultivées dans un fermenteur biologique alimenté en un point, transportées dans un écoulement turbulent, elles doivent composer avec des gradients de concentration tout au long de leur séjour dans le réacteur. Simuler cette physique dans une démarche de modélisation multi-échelle nécessite de prendre en compte les lois, bien connues, de l’hydrodynamique, mais aussi de la biochimie des cellules, laquelle est encore assez mal comprise à l’heure actuelle. De plus, le coût prohibitif des expériences numériques impose de réduire les modèles afin de limiter la durée des calculs à quelques semaines. Dans ce contexte, l’attention a été portée sur la phase biologique. La dynamique de la population bactérienne est donnée par une équation intégro-différentielle de transport-rupture dans l’espace des propriétés internes des particules. Le choix des variables les plus à-propos est d’une importance capitale pour rendre compte au mieux de l’évolution temporelle de l’état des cellules au cours de leur trajectoire dans le fermenteur, laquelle est assimilable à un processus markovien. La longueur des micro-organismes rend compte de leur morphologie et leur progression dans le cycle cellulaire, et la vitesse d’assimilation du substrat environnant du transfert de matière avec la phase liquide. La résultante en est le calcul des flux d’entrée dans le métabolisme central des organismes dont les sorties sont les vitesses apparentes d’allongement et, en cas de sur-assimilation, mobilisation de réactions périphériques de combustion de l’excès de matière organique. Outre leur histoire propre, les rendus métaboliques des individus peuvent être impactés par la disponibilité du substrat à leur voisinage, laquelle résulte de l’alimentation et de l’état de mélange du réacteur. Les variables d’état sont à support compact, ce qui soulève la question du caractère bien posé du problème mathématique, de même que résoudre une EDP sur un borné est traditionnellement plus difficile que dans ℝ^n, n∈ℕ. Il est montré que la solution de Malthus de l’équation de transport-rupture est de classe C¹ dès que la fragmentation l’emporte sur la croissance des cellules près du bord droit du support de la distribution en taille. Dans l’ensemble, la solution est continue à chaque instant dans l’espace des états. Ces résultats autorisent la mise en place d’algorithmes de résolution (dans ce travail, par méthodes de Monte- Carlo, Volumes Finis et Quadrature de MOMents) du problème bien posé, lesquels sont exploités pour simuler cinq expériences de génie biochimique dont les conclusions sont détaillées dans la littérature.


  • Résumé

    The physiology of unicellular organisms results from a central metabolism which input-output balance accounts for both the cells’ state and their culture medium’s abundance. When bacteria are cultivated in a locally fed fermenter and transported in a turbulent flow, they have to deal with concentration gradients throughout their trajectory in the reactor. Simulating this physics in a multiscale modelling approach requires taking into account not only the well-known laws of hydrodynamics, but also the cells’ biochemistry which is still ill-understood to date. Moreover, the prohibitive cost of the numerics forces to reduce the models to constrain the duration of the experiments to a few weeks. In this context, special consideration has been given to the biological phase. The bacteria population dynamics is given by an integro-differential transport-rupture equation in the space of the particles’ inner coordinates. Picking the most appropriate variables is of paramount importance to best report the time evolution of the cells’ state throughout their history in the fermenter, the latter being comparable to a markovian process. The microorganisms’ length testifies to their morphology and their progress in the cell cycle, whereas the uptake rate of the surrounding resources leads to an evaluation of the material transfer between the liquid and biotic phases. The result is the estimation of the source term in the organisms’ central metabolism which outputs are the apparent rate of anabolism and, if over-uptake, activation of peripheral reactions to combust the surplus in organic compounds. Beyond their own history, the individuals’ metabolic yields can be impacted by the substrate availability at their neighbourhood, which stems from the feeding and the level of mixing in the reactor. The state variables have a compact support, what raises the question of the mathematical problem’s wellposedness, similarly as solving a PDE over a bounded set is traditionally more difficult than over ℝ^n, n∈ℕ. It is shown that the Malthus eigenfunction associated with the transport-rupture equation is C¹ as soon as fragmentation trumps cell growth near the right-hand edge of the size-distribution’s support. All in all, the solution is continuous at each time in the state space. These results allow the implementation of numerical codes to solve (in this work, by Monte-Carlo, Finite Volume, or Quadrature of MOMents methods) the well-posed problem, the algorithms being exploited to simulate five biochemical engineering experiments which conclusions are detailed in the literature.


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