Étude théorique des interactions entre dérivés du cisplatine et composés soufrés d'intérêt biologique

Theoretical Study of the interactions between cisplatin derivatives and biological sulfur-based chemical compounds

• Auteur / Autrice : Thibault Minervini
• Direction : Jean-Emmanuel Groetz, Bruno Cardey, Christophe Ramseyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 13/02/2019
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire chrono-environnement (Besançon) - Laboratoire Chrono-environnement - UFC (UMR 6249) / LCE
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Serge Pin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Emmanuel Groetz, Bruno Cardey, Christophe Ramseyer, Serge Pin, Jean-Pierre Dognon, Chantal Houée Levin, Paul Fleurat-Lessard, Mironel Enescu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Hénon, Jean-Pierre Dognon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie quantique

Mots clés libres

Chimie Quantique

Cisplatine

Liaisons métaux-Thiols

Effet trans

Quantum Chemistry

Cisplatin

Metals-Thiols bonds

Trans effect

Résumé

L’étude des réactions entre thiolates et dérivés du cisplatine est une étape essentielle pour améliorer la compréhension du comportement de ce médicament anti-cancéreux en milieu biologique. Ces réactions, qu’il s'agisse de thiolations (remplacement d'un ligand par un thiolate) ou de bidentations (remplacement d'un autre ligand par un second groupement du thiolate considéré), sont en effet impliquées à la fois dans les mécanismes de destruction des cellules cancéreuses et dans le développement de mécanismes de résistance vis-à-vis du traitement.À l’aide de simulations de chimie quantique à un niveau de théorie élevé (méthode de perturbationMøller-Plesset au degré 2 (MP2) et des jeux de fonctions de base très complets), nous avons mené une étude robuste et complète des réactions entre le cisplatine (et ses dérivés d’hydrolyse principaux) et des thiolates d’intérêt biologique comme la cystéine et le glutathion.Les caractéristiques cinétiques et thermodynamiques obtenues pour les thiolations et les bidentations permettent de mettre en lumière les chemins de réactions les plus probables. Nos résultats de spectroscopie Raman montrent également que deux thiolations au maximum peuvent avoir lieu, probablement en raison de bidentations après chaque thiolation. En outre, les bidentations S,N semblent favorisées par rapport aux bidentations S,O. Nous avons également observé de manière presque systématique l'échelle de labilité des ligands suivante : H2O > Cl– ≈ NH3(trans) > NH3(cis) > OH–. La différence entre les ammines vient d'une forte translabilisation par les thiolates, due à l’effet trans inhérent aux structures carrée plane des sels de platine (II).

The study of the reactions between thiolates and derivatives of cisplatin are key to improving the understanding of the behaviour of this anticancer drug. These reactions, namely thiolations (replacement of a ligand by a thiolate) or bidentations (replacement of another ligand by a second group of the considered thiolate), are involved in the mechanisms which give rise to the destruction of cancer cells. They are also involved in the development of resistance mechanisms towards the treatment. We have used quantum chemistry methods (Møller-Plesset perturbation theory at degree 2 (MP2) completed by large basis functions set) to build a robust theoretical study of the reactions between cisplatin (and its main hydrolyzed products) and some thiolates of biological interest, such as cysteine and glutathione. Kinetic and thermodynamic data obtained for both thiolations and bidentations shed light on the nature of the preferred chemical pathways. Our Raman spectroscopy measurements show that only two thiolations actually occur, possibly due to bidentation reactions eventually taking place after each thiolation. In addition, the S,N bidentation is shown to be preferred with respect to the S,O bidentation. Also, the lability scale of the ligands was found to be almost systematically H2O > Cl– ≈ NH3(trans) > NH3(cis) > OH–, the difference between ammine ligands being induced by a significant trans-labilization by thiolates, due to the trans effect inherent in the planar square structure of platinum (II) complexes.