Etude du mécanisme d'action d'un onco-métabolite impliqué dans la prolifération des cancers du sein triple-négatifs

Study of the mechanism of action of an onco-metabolite involved in proliferation of triple-negative breast cancers

• Auteur / Autrice : Arnaud Mallinger
• Direction : Sandrine Silvente-Poirot, Marc Poirot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 24/09/2019
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glucocorticoïdes

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Récepteur aux glucocorticoïdes

Breast cancer

Glucocorticoid receptor

Résumé

Le cancer du sein est la 1ère cause de décès par cancer chez la femme. Il existe trois sous-types de cancers du sein : ceux qui expriment les récepteurs hormonaux des œstrogènes (REα+), ceux qui amplifient le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et ceux qui n’expriment aucun de ces récepteurs, dits cancers triple négatifs (TN). Pour ce dernier sous-type, il n'existe aucune thérapie ciblée. Le métabolisme du cholestérol est dérégulé dans le cancer du sein comparé au tissu normal. En effet, dans les tissus mammaires normaux, les 5,6-époxydes de cholestérol (ECs) sont transformés par la cholestérol époxyde hydrolase (ChEH) en cholestane-triol (CT). Dans le tissu tumoral mammaire, le CT est transformé en un onco-métabolite, le 6-oxo-cholestan-3β, 5α-diol (OCDO), par l'enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11βHSD2). La 11βHSD2, est connue pour réguler le métabolisme des glucocorticoïdes en convertissant le cortisol, un agoniste actif des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR), en cortisone inactif. De plus, l’OCDO stimule la prolifération de différents modèles de cancer du sein TN via le GR. Les données de la littérature indiquent que la surexpression du GR est corrélée à une faible survie sans progression et sans survie globale chez les patientes atteintes d'un cancer du sein TN. L’objet de ma thèse fut consacré à la caractérisation des mécanismes impliqués dans la prolifération tumorale induite par l’OCDO via le GR. J’ai ainsi pu montré que la voie mitogène AP-1 est activée par l’OCDO via le GR et qu’elle a un rôle majeur dans la progression tumorale de ces modèles cellulaires in vitro et in vivo. Ainsi, le ciblage du GR et de la voie AP-1 pourrait représenter de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les cancers du sein TN.

Breast cancer is the leading cause of cancer death in women. There are three subtypes of breast cancer: those that express estrogen hormone receptors (REα +), those that amplify the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) and those that don’t express any of these receptors, triple negative cancers (TN). For the last subtype, there is no targeted therapy. Cholesterol metabolism is deregulated in breast cancer compared to normal tissue. Indeed, in normal mammary tissues, cholesterol-5,6-epoxides (ECs) are transformed by cholesterol epoxide hydrolase (ChEH) into cholestan-triol (CT). In mammary tumor tissue, CT is converted into an onco-metabolite, 6-oxo-cholestan-3β, 5α-diol (OCDO), by the enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase type 2 (11βHSD2). 11βHSD2 is known to regulate glucocorticoid metabolism by converting cortisol, an active glucocorticoid receptor (GR) agonist, to inactive cortisone. In addition, the OCDO stimulates the proliferation of different models of breast cancer TN by the GR. Data from the literature indicate that overexpression of GR correlates with poor progression-free survival and overall survival in patients with TN breast cancer. The purpose of my thesis was to characterize the mechanisms involved in OCDO-mediated tumor proliferation by the GR. I then showed that the AP-1 mitogenic pathway is activated by OCDO by the GR and has a major role in the tumor progression of these cell models in vitro and in vivo. Thus, targeting GR and the AP-1 pathway may represent new therapeutic strategies for TN breast cancers.