Physiopathologie du foie à l'échelle de la cellule unique : caractérisation de l'hétérogénéité cellulaire et identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans les maladies hépatiques chroniques et le cancer hépatocellulaire

par Antonio Saviano

Thèse de doctorat en Bioinformatique et biologie des systèmes

Sous la direction de Thomas Baumert et de Patrick Pessaux.

Le président du jury était Tarik Asselah.

Le jury était composé de Thomas Baumert, Patrick Pessaux, Tarik Asselah, Magdalena Filipowicz, Gabriel Malouf, Nicolas Goossens.

Les rapporteurs étaient Tarik Asselah, Magdalena Filipowicz.


  • Résumé

    Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est parmi les principales causes de mortalité dans le monde et les traitements disponibles sont insuffisants. Ceci est dû à la connaissance limitée de la complexité biologique et du microenvironnement hépatiques en situation normale et pathologique. Pour répondre à ces besoins, nous avons développé un protocole de séquençage d’ARN sur cellule unique (scRNA-seq) à partir de tissus primaires de foie humain. Nous avons assemblé un atlas de cellules du foie humain et comparé le profil scRNA-seq du foie normal au profil du CHC. L’atlas a révélé l’hétérogénéité au sein des principales populations de cellules hépatiques, la zonation transcriptomique des cellules endothéliales et l'existence de progéniteurs épithéliaux dans le foie adulte capable de se différencier à la fois en cholangiocytes et en hépatocytes. L'analyse par scRNA-seq du CHC a dévoilé l'hétérogénéité marquée de cette tumeur, les modifications de son microenvironnement cellule par cellule et les interactions entre les cellules tumorales et le virus de l’hépatite B en découvrant des voies et des facteurs moteurs de la cancérogenèse hépatique jusque-là inconnus.

  • Titre traduit

    Liver pathophysiology at the single cell level : characterization of cellular heterogeneity and identification of novel therapeutic targets for chronic liver diseases and hepatocellular carcinoma


  • Résumé

    Hepatocellular carcinoma (HCC) is a leading cause of death worldwide and the current treatments are unsatisfactory. One reason is the limited knowledge on the complexity and microenvironment of healthy and diseased liver. To address this gap, we have developed a single cell RNA sequencing (scRNA-seq) pipeline for primary human liver tissues. We have assembled an atlas of human liver cells and compared the scRNA-seq profile of normal liver and HCC. The atlas revealed an unknown heterogeneity within the main populations of liver cells, the transcriptomic zonation of endothelial cells and the existence of an epithelial progenitor in the adult liver capable of differentiating into both cholangiocytes and hepatocytes. ScRNA-seq analysis uncovered the marked cell heterogeneity of HCC, its microenvironment changes at single-cell level and the interactions between tumor cells and hepatitis B virus discovering previously unknown pathways and drivers of hepatocarcinogenesis.


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