Le complexe de remodelage de la chromatine CHD4/NuRD associe régulation épigénétique, flux glycolytique et prolifération dans les cellules de mélanome et d'autres cancers
par Sébastien Coassolo
Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Sous la direction de Irwin Davidson.
Soutenue le 30-09-2019
à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) , en partenariat avec Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) (laboratoire) .
Le président du jury était Bill Keyes.
Le jury était composé de Irwin Davidson, Bill Keyes, Corine Bertolotto, Colin Goding, Luisa Lanfrancone.
Les rapporteurs étaient Corine Bertolotto, Colin Goding.
- NuRD
- Remodelage de la chromatine
- Citrullination
- Épigénétique
- Glycolyse
- Cancer
- Épigénétique
- Cancer -- Aspect génétique
- Facteurs de transcription
- Chromatine
- Glycolyse
- Citrulline
- Complexe Mi-2/NuRD
mots clés
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Titre traduit
Le complexe de remodelage de la chromatine CHD4/NuRD associe régulation épigénétique, flux glycolytique et prolifération dans les cellules de mélanome et d’autres cancers
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Résumé
Le complexe de remodelage de la chromatine NuRD, composé des sous-unités catalytiques CHD3 et CHD4, est un régulateur épigénétique de l’expression génique. Nos résultats montrent que NuRD s’associe avec les facteurs de transcription essentiels du mélanome que sont MITF et SOX10. Cependant, malgré une association physique et une co-localisation génomique, CHD4/NuRD ne semble pas agir comme un cofacteur important pour MITF ou SOX10. Néanmoins, la répression de CHD4 conduit à un ralentissement de la prolifération et déréprime l’expression des enzymes PADI1 et PADI3 dans les cellules de mélanome ainsi que dans de nombreux types de cellules cancéreuses. Ainsi, l’induction de ces enzymes, responsables de la conversion des arginines en citrullines, entraîne la citrullination spécifique de PKM2, une enzyme glycolytique essentielle, diminuant ainsi sa sensibilité aux inhibiteurs allostériques, et donc altérant l’équilibre physiologique entre activateurs et inhibiteurs de l’enzyme. L’ensemble de ce travail de thèse a permis de mettre en évidence une nouvelle voie reliant, d’une part la régulation épigénétique de l’expression de PADI1 et PADI3 par CHD4/NuRD ainsi que la reprogrammation de la régulation allostérique de PKM2 via la citrullination d’arginines, au flux glycolytique et au contrôle de la prolifération des cellules cancéreuses d’autre part.
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Résumé
The Nucleosome Remodelling and Deacetylation (NuRD) complex is an epigenetic regulator of gene expression that includes two mutually exclusive ATPase subunits CHD3 and CHD4. Our results show that NuRD associates with essential melanoma cell transcription factors namely MITF and SOX10. However, despite their physical association and genomic co-localization, CHD4-NuRD does not appear to act as a cofactor for MITF or SOX10 regulated gene expression. Nevertheless, CHD4 silencing leads to a slow growth phenotype and de-represses the expression of PADI1 (Protein Arginine DeIminase 1) and PADI3, two enzymes involved in converting arginines to citrullines in melanoma and multiple types of cancer cells. Increased expression of PADI1 and PADI3 enhances citrullination of arginines within the key glycolytic regulatory enzyme PKM2 then promoting excessive glycolysis, lowering ATP levels and slowing down proliferation. PKM2 citrullination lowers its sensitivity to allosteric inhibitors thus shifting equilibrium towards allosteric activators thereby bypassing the normal physiological regulation of glycolysis. Overall, our results lead to describe a novel pathway linking, epigenetic regulation of PADI1 and PADI3 expression by CHD4/NuRD and reprogramming of PKM2 allosteric regulation through arginines citrullination, to glycolytic flux and cancer cell proliferation.
Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 30-09-2021
