Thèse soutenue

Étude de la régulation transcriptionnelle de Mlxipl par RFX6 et identification des gènes cibles dans les cellules bêta pancréatiques
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Auteur / Autrice : Julia Grans
Direction : Gérard Gradwohl
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 05/04/2019
Etablissement(s) : Strasbourg
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
Jury : Président / Présidente : Philippe Ravassard
Examinateurs / Examinatrices : Gérard Gradwohl, Philippe Ravassard, Harry Heimberg, Muriel Rhinn, Sandra Guilmeau
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Ravassard, Harry Heimberg

Résumé

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La fonction endocrine du pancréas est essentielle pour l'homéostasie du glucose parce que les îlots pancréatiques contiennent le seul type des cellules endocrines, nommées cellules bêta, qui sont capable de produire et sécréter de l’insuline. Le facteur de transcription RFX6, maintenu dans toutes les cellules endocrines matures, est essentiel pour le développement, l'identité et la fonction des cellules bêta. Chez l'homme, des mutations de RFX6 causent le syndrome de Mitchell-Riley, un trouble du développement caractérisé par un diabète néonatal et des malformations du système gastro-intestinal. La recherche des cibles de RFX6 dans les îlots murins a révélé que le facteur de transcription Mlxipl est directement régulé par RFX6. Dans cette thèse, nous avons étudié le mécanisme de la régulation transcriptionnelle de Mlxipl par RFX6 ainsi que les rôles de RFX6 et MLXIPL dans les cellules bêta adultes. Nous avons démontré que RFX6 se lie au premier intron de Mlxipl qui contient un motif de liaison (xbox) critique, et nous avons identifié les cofacteurs de ce processus. En comparant l’effet de la répression de Rfx6 et Mlxipl dans des milieux riches ou faibles en glucose dans la lignée cellulaire bêta Ins-1 832/13 sur le transcriptome, nous avons déterminé les programmes génétiques contrôlés par RFX6 et MLXIPL.