Expression des récepteurs muscariniques M2, malaises vagaux et mort subite du nourisson

par Maxime Beutelstetter

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jérôme de Sèze et de Pascal Bousquet.

Le président du jury était Jean-Pierre Gies.

Le jury était composé de Jérôme de Sèze, Jean-Pierre Gies, Jean-Benoît Thambo, Eloi Marijon, Patricia Franco.

Les rapporteurs étaient Jean-Benoît Thambo, Eloi Marijon.


  • Résumé

    La mort subite du nourrisson (MSN) est un phénomène imprévisible et mal compris. Elle est définie par « le décès d’un nourrisson âgé de moins d’un an dont les causes restent inexpliquées malgré des investigations approfondies, incluant une autopsie et un examen de la scène du décès ». Si l’incidence est en décroissance depuis 1994 et le début des campagnes de prévention, la MSN reste la première cause de décès post-néonatale. La MSN est un phénomène multifactoriel qui survient préférentiellement chez des enfants vulnérables exposés à des facteurs de risques environnementaux. Ainsi, le fait d’identifier ces enfants à risque est un enjeu majeur dans la prévention de cette pathologie. La réponse vagale exacerbée, exprimée biologiquement par une surexpression des récepteurs muscariniques de sous-types M2 (RM2), pourrait être un facteur de risque de MSN. Nous avons déjà constaté cette anomalie biologique dans notre modèle animal d’hyperréactivité vagale et dans des cœurs de nourrissons décédés de MSN. Le but de ces travaux est d’analyser l’expression sanguine des RM2 en tant que paramètre biologique reflétant une hyperactivité vagale chez l’Homme, dans des cas de malaises vagaux et de malaises sévères inexpliqués du nourrisson. L’implication de la génétique a également été étudiée dans une famille présentant plusieurs cas de MSN. Une surexpression des RM2 a été observée chez des patients présentant des malaises vagaux. Pour la première fois, des anomalies biologiques ont été identifiées dans cette pathologie. Si l’on parvenait à valider ce paramètre biologique en tant que marqueur de risque, cela pourrait permettre d’aider au diagnostic différentiel et à la prise en charge thérapeutique de ces syncopes vagales. Les mêmes anomalies ont été observées chez des enfants de moins d’un an présentant des malaises sévères idiopathiques. Après une première analyse des données du séquençage haut débit d’exomes issus d’une famille présentant plusieurs cas de MSN, nous avons pu identifier 3 gènes pouvant être impliqués dans la MSN. Néanmoins, le scénario et le mode de transmission sont difficiles à définir. Les premières hypothèses s’orientent vers un digénisme ou même un trigénisme. La surexpression des RM2 chez les 2 parents et chez certains enfants est un premier élément suggérant la transmission du caractère « hyperactivité vagale » chez l’Homme.Nos travaux ont permis de mettre en évidence une anomalie biologique commune entre les malaises vagaux, les malaises inexpliqués du jeune enfant et la MSN, à savoir la surexpression des RM2. Ce paramètre, facilement dosable dans le sang, pourrait être un élément complémentaire dans le diagnostic différentiel et la prise en charge de ces pathologies, notamment chez les jeunes enfants pour lesquels ces malaises peuvent être très délétères. L’avancée dans le séquençage du génome permettra peut-être l’identification de facteurs de risque génétiques impliqués dans les malaises inexpliqués ou les MSN.

  • Titre traduit

    Expression of muscarinic M2 receptors, vagal syncope and sudden infant death syndrome


  • Résumé

    Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) is an unpredictable and poorly understood phenomenon. It is defined as the "sudden unexpected death of a child younger than one year during sleep that cannot be explained after a postmortem evaluation including autopsy, a thorough history, and scene evaluation". Although the incidence has been decreasing since 1994 and the start of prevention campaigns, SIDS remains the leading cause of post-neonatal death. SIDS is a multifactorial phenomenon that occurs preferentially in vulnerable infants exposed to environmental risk factors. Thus, identifying these children at risk is a major challenge in the prevention of this pathology. The exacerbated vagal response, biologically expressed by overexpression of muscarinic M2 receptors (M2R), may be a risk factor for SIDS. We have already observed this biological abnormality in our animal model of vagal hyperreactivity and in hearts of SIDS. The aim of this work is to analyze the blood expression of M2R as a biological parameter reflecting vagal hyperreactivity in humans, in cases of reflex syncope and idiopathic apparent life-threatening events (iALTE) of infants. The involvement of genetics has also been studied in a family with several cases of SIDS (SIDS family). Overexpression of M2R has been observed in patients with reflex syncope. For the first time, biological abnormalities have been identified in this pathology. If this biological parameter could be validated as a risk marker, it could help for differentially diagnosis and treatment of these vagal syncopes. The same abnormalities were observed in children under one year old with iALTE. After a first analysis of the data of the “next generation sequencing” of the exomes of our “SIDS family”, we were able to identify 3 genes that could be involved in SIDS. However, the scenario and the mode of transmission are difficult to define. The first hypotheses are oriented towards a digenism or even a trigenism. The overexpression of M2R in both parents is a first element suggesting the genetic transmission of the character "vagal hyperactivity" in humans. Our work highlights a biological abnormality which is common to reflex syncope, iALTE and SIDS, namely the overexpression of M2R. These results confirm the hypothesis of the involvement of the vagal system overactivity in these pathologies. This parameter, easily measurable in the blood, could be a complementary assessment useful in the differential diagnosis and the management of these pathologies, in particular in infants for whom syncope can be very harmful. The development of the sequencing of human genome will probably allow the identification of genetic risk factors involved in iALTE or SIDS.


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