Importance of genetic and epigenetic interactions on the transcriptional response to environmental stimuli
L’impact des variations génétiques et épigénétiques sur les réponses transcriptionnelles aux stimuli environnementaux
Résumé
DNA methylation profiles can vary in response to the different environments encoutered along the course of life, and in consequence present a strong diversity among human populations. Yet, the rôle played by such epigenetic differences on our adaptation to various environmental stimuli remains unclear. Thus, we first studied the differences in dna methylation between individuals of european or african origins in a purified cell type, namely the monocyte, and then in individuals of different sex or ages, in whole blood. Such comparisons allowed us too identify differentially methylated sites (DMS), and from there the biological functions potentially affected by those epigenetic differences. We then leveraged the genotyping data that we had for the same individuals in order to identify the genetic basis for a vast majority of those differences (meQTL). Furthermore, using RNA-seq data, we found direct evidence of associations between gene expression and such methylation differences (eQTM). Finally, by integrating our genetic, epigenetic and expression data altogether, we managed to shed light on the causality underlying such associations, both at a basal state and in response to stimulation of the immune system.
Les profils de méthylation peuvent varier d’un sexe à l’autre et en fonction des environnements rencontrés au cours de la vie, et présentent donc une forte diversité entre populations humaines. Cependant le rôle joué par ces différences épigénétiques sur notre adaptation à différents stimuli environnementaux n’a pas à ce jour été précisément établi. En conséquence, nous avons d’abord étudié les différences de méthylation entre individus d’origines européenne ou africaine dans un type cellulaire purifié, puis dans un second temps entre individus d’âge et de sexe différents, dans le sang. Ces comparaisons nous ont permis d’identifier des sites différentiellement méthylés (DMS), et à partir de là les fonctions biologiques potentiellement affectées par ces différences épigénétiques. Nous avons profité des données de génotypage sur les mêmes individus afin d’identifier les variants génétiques à la base d’une grande majorité de ces différences (meQTL). En utilisant des données de séquençage d’ARNm, nous avons pu établir directement le lien existant entre l’expression des gènes et ces différences de méthylation (eQTM). Enfin, en intégrant données génétiques, épigénétiques et d’expression nous avons pu déterminer la causalité des mécanismes de régulation de l’expression, à l’état basal ou en réponse à l’activation du système immunitaire, par la méthylation de l’ADN.
Origine : Version validée par le jury (STAR)