Développement d'antiviraux à large spectre contre le virus de la rage et les autres virus à ARN négatif

Development of broad-spectrum antivirals against rabies virus and other negative-RNA viruses

• Auteur / Autrice : Sabrina Kali
• Direction : Noël Tordo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie moléculaire et médicale
• Date : Soutenance le 06/12/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Unité postulante des stratégies antivirales
• Jury : Président / Présidente : Chahrazade El Amri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Jacob, Johan Neyts
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Astrid Vabret, Nolwenn Jouvenet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus à ARN négatif

Antiviraux

Zoonoses

Virus rabique

Mots clés libres

Virus de la rage

Hantavirus

Virus de la vallée du rift

Antiviraux à large spectre

Inhibiteurs d'entrée virale

Mutants résistants

Rabies virus

Broad-spectrum antivirals

Helorrhagic fever viruses

Résumé

La rage est une zoonose des mammifères qui provoque environ 59000 morts/an malgré l’existence d’une prophylaxie efficace réalisable en pré- ou post-exposition. L’OMS recommande une vaccination immédiate complémentée par l’instillation d’immunoglobulines antirabiques au site de morsure mais reste mortelle sans vaccination. Pourtant plusieurs approches antivirales ont été décrites dans la littérature comme le protocole de Milwaukee appliqué à une jeune fille déjà symptomatique qui a reçu un cocktail de drogues ciblant différentes étapes du cycle viral (amantadine, ribavirine, ketamine) après induction d’un coma thérapeutique. L’idée de développer des antiviraux à large spectre inhibant plusieurs pathogènes reste l’alternative la plus réaliste pour espérer trouver un antiviral efficace contre la rage. C’est dans cette optique que s’inscrit mon travail de thèse au sein de l’Unité des Stratégies Antivirales de l’Institut Pasteur. Ceci a permis l’identification de molécules ayant un potentiel inhibiteur contre le virus de la rage qu’elles soient (i) disponibles sur le marché à d’autres fins thérapeutiques ou (ii) candidates issues d’un criblage à haut débit dirigé originellement contre d’autres pathogènes. Je me suis principalement intéressée à l’action de 4 molécules : 1. Arbidol (Umefenovir), un inhibiteur de fusion à large spectre utilisé contre le virus Influenza en Russie et en Chine; 2/3. ABMA et DABMA, deux drogues issues d’un criblage à haut débit contre la ricine, possédant une similarité de structure avec l’amantadine utilisée dans le protocole de Milwaukee ; 4 la Ribavirine, elle aussi utilisée au cours du protocole, préconisée contre plusieurs infections virales et qui a déjà montré une efficacité contre le virus de la rage in vitro. Enfin, dans le cadre du développement d’antiviraux à large spectre, l’efficacité des ces drogues a aussi été évaluée contre d’autres virus à ARN négatif comme le virus de la vallée du Rift et l’hantavirus Tula.

Rabies is a mammalian zoonosis that causes about 59,000 deaths / year despite the existence of effective prophylaxis feasible pre- or post-exposure. WHO recommends immediate vaccination supplemented by instillation of anti-rabies immunoglobulin at the bite site but remains fatal without vaccination. Yet several antiviral approaches have been described in the literature as the Milwaukee protocol applied to an already symptomatic girl who received a cocktail of drugs targeting different stages of the viral cycle (amantadine, ribavirin, ketamine) after induction of a therapeutic coma. The idea of developing broad-spectrum antivirals that inhibit several pathogens remains the most realistic alternative for hoping to find an effective antiviral against rabies. It is in this perspective that my PhD work is part of the Antiviral Strategies Unit of the Institut Pasteur. This allowed the identification of molecules with inhibitory potential against rabies virus whether they were (i) commercially available for other therapeutic purposes or (ii) candidates from a broadband screening originally designed against other pathogens. I was mainly interested in the action of 4 molecules: 1. Arbidol (Umefenovir), a broad-spectrum fusion inhibitor used against Influenza virus in Russia and China; 2/3. ABMA and DABMA, two high-throughput ricin screened drugs with similar structure to amantadine used in the Milwaukee protocol; 4 Ribavirin, also used during the protocol, recommended against several viral infections and has already shown efficacy against rabies virus in vitro. Finally, in the development of broad spectrum antivirals, the efficacy of these drugs has also been evaluated against other negative RNA viruses such as Rift Valley virus and Tula hantavirus.