Modélisation et analyse de dynamique des populations cellulaires : application aux premiers stades de développement du follicule ovarien

Modeling and analysis of cell population dynamics : application to the early development of ovarian follicles

• Auteur / Autrice : Frédérique Robin
• Direction : Frédérique Clément, Romain Yvinec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 26/09/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences mathématiques de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Unité de recherche (Saclay, Ile-de-France) - Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Equipe M3DISIM
• Jury : Président / Présidente : Marie Doumic
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Champagnat, Pierre Gabriel, Béatrice Laroche
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Hoffmann, Jan Hasenauer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules somatiques

Cycle cellulaire

Analyse stochastique

Modèles mathématiques

Biologie

Mots clés libres

Dynamique de populations cellulaires

Processus de renouvellement multi-Type stochastique et déterministe

Premier temps d'atteinte

Comportement en temps long

Problème inverse

Calibration de paramètres

Cell population dynamics

Multi-type deterministic and stochastic renewal process

First hitting time

Long time behavior

Inverse problem

Parameter calibration

Résumé

Cette thèse vise à concevoir et analyser des modèles de dynamique des populations dédiés à la dynamique des cellules somatiques durant les premiers stades de la croissance du follicule ovarien. Les comportements des modèles sont analysés par des approches théoriques et numériques, et les valeurs des paramètres sont calibrées en proposant des stratégies de maximum de vraisemblance adaptées à notre jeu de données spécifique. Un modèle stochastique non linéaire, qui tient compte de la dynamique conjointe entre deux types cellulaires (précurseur et prolifératif), est dédié à l'activation de la croissance folliculaire. Une approche rigoureuse de projection par états finis est mise en œuvre pour caractériser l'état du système à l'extinction et calculer le temps d'extinction des cellules précurseurs. Un modèle linéaire multi-type structuré en âge, appliquée à la population de cellules prolifératives, est dédié à la croissance folliculaire précoce. Les différents types correspondent ici aux positions spatiales des cellules. Ce modèle est de type décomposable ; les transitions sont unidirectionnelles du premier vers le dernier type. Nous prouvons la convergence en temps long du modèle stochastique de Bellman-Harris et de l'équation de McKendrick-VonFoerster multi-types. Nous adaptons les résultats existants dans le cas où le théorème de Perron-Frobenius ne s'applique pas, et nous obtenons des formules analytiques explicites pour les moments asymptotiques des nombres de cellules et de la distribution stationnaire en âge. Nous étudions également le caractère bien posé du problème inverse associé au modèle déterministe.

This thesis aims to design and analyze population dynamics models dedicated to the dynamics of somatic cells during the early stages of ovarian follicle growth. The model behaviors are analyzed through theoretical and numerical approaches, and the calibration of parameters is performed by proposing maximum likelihood strategies adapted to our specific dataset. A non-linear stochastic model, that accounts for the joint dynamics of two cell types (precursors and proliferative), is dedicated to the activation of follicular growth. In particular, we compute the extinction time of precursor cells. A rigorous finite state projection approach is implemented to characterize the system state at extinction. A linear multitype age-structured model for the proliferative cell population is dedicated to the early follicle growth. The different types correspond here to the spatial cell positions. This model is of decomposable kind; the transitions are unidirectional from the first to the last spatial type. We prove the long-term convergence for both the stochastic Bellman-Harris model and the multi-type McKendrick-VonFoerster equation. We adapt existing results in a context where the Perron-Frobenius theorem does not apply, and obtain explicit analytical formulas for the asymptotic moments of cell numbers and stable age distribution. We also study the well-posedness of the inverse problem associated with the deterministic model.