OTX2 homeoprotein and amyloid protein in adult neurogenesis and choroid plexus functions

par Vanessa Oliveira Moreira

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Ariel Di Nardo.

Le président du jury était Alain Trembleau.

Le jury était composé de Olivier Raineteau, Pierre-Marie Lledo.

Les rapporteurs étaient Fiona Doetsch, María Llorens-Martín.

  • Titre traduit

    Homéoprotéine OTX2 et protéine précurseur de l'amyloïde dans la neurogenèse adulte et les fonctions des plexus choroïdes


  • Résumé

    Le plexus choroïde est une structure fortement vascularisée. Situé dans les ventricules cérébraux, il est responsable de la production du liquide céphalorachidien (LCR) contenant un large panel de molécules essentielles aux diverses fonctions cérébrales. Ma thèse a porté sur la découverte de deux protéines exprimées par le plexus choroïde qui modulent la neurogenèse adulte chez la souris : homéoprotéine OTX2 et la protéine précurseur de l'amyloide (PPA). OTX2 est fortement exprimé dans le plexus choroïde et est sécrété dans le LCR. Nous avons découvert qu'il peut réguler la neurogenèse chez la souris adulte en transférant depuis les cellules du plexus choroïde dans les astrocytes de soutien de la zone sous-ventriculaire (ZSV) et de la chaine migratoire rostral (CMR). Nous avons mis en évidence un mécanisme potentiel par lequel OTX2 modifie l'expression des protéines de la matrice extracellulaire spécifiques des astrocytes, ce qui ralentit la migration des neuroblastes dans la CMR et diminue le nombre de nouveaux neurones dans le bulbe olfactif. De plus, grâce à une analyse transcriptomique du plexus choroïde à partir de modèles de souris knockout conditionnels et constitutifs pour Otx2 chez l'adulte, nous avons montré qu'OTX2 régule l'expression des gènes impliqués dans de nombreuses fonctions homéostatiques. Associé à une approche d’élimination virale d'OTX2, nous avons confirmé son implication dans la réponse immunitaire, la réponse au stress oxydatif, l’épissage et homéostasie des métaux. Ces résultats démontrent qu'OTX2 est un régulateur majeur des fonctions essentielles du plexus choroïde pour le maintien de homéostasie cérébrale. Enfin, la PPA est également fortement exprimée dans le plexus choroïde et son domaine soluble est libéré dans le LCR. Lorsque nous avons réduit les concentrations de PPA dans le plexus choroïde chez la souris adulte, nous avons observé une diminution de la prolifération dans les deux niches neurogéniques : la ZSV et le gyrus denté de l'hippocampe (GD). L'augmentation des concentrations de PPA a entraîné une prolifération accrue dans ces deux niches. Pour mesurer l'impact sur les fonctions cérébrales de la PPA extracellulaire provenant du plexus choroïde, nous avons exprimé spécifiquement dans le plexus choroïde de souris sauvage adultes, la PPA humaine porteuse de mutations SwInd de la maladie d'Alzheimer familiale. Après 6 mois, la prolifération dans la ZSV et le GD a été considérablement réduite. Après 12 mois, des souris ont montré des déficits d'apprentissage inverse dans des expériences de comportement en champ ouvert et ont montré une plasticité altérée dans la potentialisation à long terme (PLT) mesurée par stimulation à haute fréquence de tranches d'hippocampe.


  • Résumé

    The choroid plexus is a richly vascularized structure located in brain ventricles and is responsible for the production of cerebrospinal fluid (CSF) containing a large panel of molecules essential for various brain functions. My thesis focused on the discovery of two proteins expressed by the choroid plexus that modulate adult neurogenesis in mice: the OTX2 homeoprotein transcription factor and the amyloid precursor protein (APP). OTX2 is highly expressed in the choroid plexus and is secreted into the CSF. We found that it can regulate neurogenesis in the adult mouse by transferring into supporting astrocytes of the subventricular zone (SVZ) and rostral migratory stream (RMS). We revealed a potential mechanism whereby OTX2 alters the expression of astrocyte-specific extracellular matrix proteins, resulting in slowed neuroblast migration in RMS and decreased newborn neurons in the olfactory bulb. Moreover, by transcriptomic analysis of the choroid plexus from conditional and constitutive Otx2 knockdown adult mouse models, we shown that OTX2 regulates the expression of genes implicated in numerous homeostatic functions. Coupled with a viral Otx2 knockdown approach, we confirmed its involvement in immune response, oxidative stress response, splicing and metal homeostasis. These findings provide evidence that OTX2 is a major regulator of essential choroid plexus functions for the maintenance of brain homeostasis. Finally, APP is also highly expressed in the choroid plexus and its soluble domain is released into the CSF. When we reduced APP levels in the adult mouse choroid plexus, we observed decreased proliferation in both neurogenic niches: SVZ and hippocampus dentate gyrus (DG). Increasing APP levels resulted in increased proliferation in both niches. To gage the impact on brain function of extracellular APP coming from choroid plexus, we expressed, specifically in choroid plexus of adult wild type mice, the human APP bearing SwInd mutations of familial Alzheimer disease. After 6 months, proliferation in SVZ and DG were significantly reduced. After 12 months, mice showed reversal learning deficits in open field behavior experiments and showed impaired plasticity in long term potentiation (LTP) measured by high frequency stimulation of hippocampus slices.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Sorbonne Université. Bibliothèque des thèses électroniques.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.