Actin reduction by MsrB2 is a key component of the cytokinetic abscission checkpoint and prevents tetraploidy

par Jian Bai

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Arnaud Echard.

Le président du jury était Joëlle Sobczak.

Le jury était composé de Matthieu Piel, Alexis Gautreau.

Les rapporteurs étaient Ulrike Eggert, Manuel Mendoza.

  • Titre traduit

    La réductase MsrB2 réduit l’actine oxydée et prévient la tétraploïdie dans le cadre du point de contrôle de la cytocinèse


  • Résumé

    La dernière étape de la cytocinèse, appelée abscission, conduit à la séparation physique des deux cellules filles issues de la division cellulaire. En réponse à la présence anormale de chromatine dans le pont intercellulaire, un point de contrôle conservé au court de l’évolution appelé « abscission / NoCut checkpoint » retarde l’abscission et évite la formation de cellules binucléées en stabilisant le pont intercellulaire. Comment l’activation de ce point de contrôle permet de maintenir le pont intercellulaire pendant plusieurs heures reste mal connu mais pourrait reposer sur la présence de filaments d’actine. Ce travail de thèse a permis de montrer que la polymérisation de l’actine-F est essentielle pour la stabilisation du pont intercellulaire dans les cellules humaines, uniquement en cas de présence anormale de chromatine. En explorant le mécanisme sous-jacent, nous avons découvert que la réductase humaine MsrB2 (Methionine sulfoxide reductase B2) localisée dans le cytosol est fortement recrutée au midbody spécifiquement en cas de présence anormale de chromatine, où elle promeut la polymérisation d’actine-F. Dans les cellules ayant une expression réduite de MsrB2, les niveaux d’actine-F dans le pont sont diminués et la présence anormale de chromatine aboutit à la formation de cellules binucléées du fait de l’instabilité des ponts intercellulaires. De plus, nous avons démontré que MsrB2 réduit de manière sélective les monomères d’actine oxydés et ainsi, contrebalance l’activité de MICAL1, une enzyme connue pour dépolymériser l’actine-F en oxydant directement les filaments d’actine. Ce travail révèle ainsi que la réduction des monomères d’actine par MsrB2 est un composant clé du « NoCut checkpoint » puisqu’elle favorise la polymérisation des filaments d’actine et empêche la formation de cellules tétraploïdes, un des éléments déclencheurs de la tumorigenèse. Il s’agit de la première implication d’une réaction de réduction dans la division cellulaire.


  • Résumé

    Abscission is the terminal step of cytokinesis leading to the physical separation of the daughter cells. In response to the abnormal presence of lagging chromatin between dividing cells, an evolutionarily-conserved abscission/NoCut checkpoint delays abscission and prevents formation of binucleated cells by stabilizing the cytokinetic intercellular bridge. How this bridge is stably maintained for hours while the checkpoint is activated is poorly understood and has been proposed to rely on F-actin in the bridge region. This thesis work revealed that actin polymerization is essential for stabilizing the cytokinetic bridge in human cells, exclusively when lagging chromatin is present. Mechanistically, we found that a cytosolic pool of human Methionine sulfoxide reductase B2 (MsrB2) is strongly recruited at the midbody specifically in the presence of lagging chromatin, where it promotes actin polymerization. In MsrB2-depleted cells, F-actin levels are decreased and dividing cells with lagging chromatin become binucleated as a consequence of unstable bridges. We further demonstrated that MsrB2 selectively reduces oxidized actin monomers and thereby counteracts MICAL1, an enzyme known to depolymerize actin filaments by direct oxidation. This work thus reveals that actin reduction by MsrB2 is a key component of the abscission checkpoint that favors F-actin polymerization and limits tetraploidy, a starting point for tumorigenesis. This work demonstrates the first implication of a protein reduction reaction in cell division.


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