Une nouvelle approche synthétique vers les kingianines : préparation d’intermédiaires clés et d’analogues simplifiés

par Kieu Dung Ly

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Yvan Six.

Le président du jury était Laurence Grimaud.

Le jury était composé de Yvan Six, Laurence Grimaud, Isabelle Gillaizeau, Janick Ardisson, Marc Litaudon, Samir Z. Zard.

Les rapporteurs étaient Isabelle Gillaizeau, Janick Ardisson.


  • Résumé

    Cette thèse décrit une nouvelle approche pour la synthèse des kingianines, une famille d'inhibiteurs de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL, isolés à partir de l'écorce d'Endiandra kingiana. Nous avons proposé des solutions pour éviter les problèmes de réactivité et de sélectivité rencontrés lors des études précédentes. Une stratégie reposant sur une réaction de cycloaddition [2+2] a été appliquée pour former le système bicyclique intermédiaire, au lieu d’une cascade biomimétique de réactions d’électrocyclisation. Ce choix a été efficace et un seul diastéréoisomère a été obtenu. L’utilisation d’un diénophile appauvri en électrons et d’un diène riche en électrons dans l’étape clé a permis la réalisation d’une réaction de Diels-Alder dans des conditions classiques, avec une bonne régiosélectivité. Nous avons réussi à synthétiser plusieurs analogues simplifiés des kingianines. Leur activité biologique sur les protéines Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1 sera évaluée dans un futur proche.

  • Titre traduit

    A novel synthetic approach towards the kingianins : preparation of key intermediates and simplified analogues


  • Résumé

    This dissertation describes a new approach for the synthesis of kingianins, a family of inhibitors of the anti-apoptotic protein BclxL, which were isolated from the bark of Endiandra kingiana. We have proposed solutions to address the problems of reactivity and selectivity that had been met in previous studies. A strategy involving a [2+2] cycloaddition reaction was applied for the formation of the intermediate bicyclic system, instead of a biomimetic electrocyclisation cascade. This choice was efficient and a single diastereoisomer was obtained. The use of an electron-poor dienophile and an electron-rich diene in the key step allowed for a Diels-Alder reaction to proceed under classic conditions, with good regioselectivity. We have succeeded in synthesising several simplified kingianin analogues. Their biological activities on the Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1 proteins will be evaluated in the near future.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 31-12-2022


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