Inflammation et paraostéoarthropathies neurogènes

Inflammation and neurogenic heterotopic ossifications

• Auteur / Autrice : Marjorie Salga
• Direction : François Genêt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie
• Date : Soutenance le 22/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Handicap neuromusculaire : physiopathologie, biothérapie et pharmacologie appliquées (Versailles ; 2015-....) - Handicap neuromusculaire : Physiopathologie- Biothérapie et Pharmacologies appliquées / END-ICAP
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....)
• Jury : Président / Présidente : Djamel Bensmail
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne-Claude Crémieux, Martine Cohen-Solal Temstet, Éric Lapeyre, Marie-Caroline Le Bousse-Kerdiles, Bertrand Coulet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Claude Crémieux, Martine Cohen-Solal Temstet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Traumatismes de la moelle épinière

Traumatismes cranioencéphaliques

Paraostéo-arthropathie

Mots clés libres

Paraostéoarthropathies neurogènes

Ossification hétérotopique

Traumatisme crânien

Lésion médullaire

Infections

Neurogenic heterotopic ossification

Spinal cord injury

Traumatic brain injury

Inflammation

Heterotopic ossification

Résumé

Les ossifications hétérotopiques (OH) sont des formations osseuses bénignes anormalement situées dans les tissus mous du corps humain. Les OH peuvent être d’origine génétique, acquise et idiopathique. Elles sont appelées paraostéoarthropathies neurogènes (POAN) lorsqu’elles se développent après une lésion du système nerveux central. Cette thèse a pour objectif de préciser les facteurs inflammatoires locaux et systémiques, impliqués dans la survenue de POAN. Nous avons tout d’abord étudié l’effet de l’injection de composants de paroi membranaire bactérienne dans un modèle de souris développant des ossifications hétérotopiques neurogènes (OHN) après section médullaire et injection intramusculaire d’un myotoxique chimique. L’injection locale intramusculaire comme systémique d’un composant de paroi d’Escherichia Coli ou de Staphylococcus Aureus a permis d’augmenter de façon significative le volume des OHN. A l’issu de ces expériences, il semble que le niveau d’inflammation intramusculaire influence de façon importante le volume des OHN, selon un effet-dose. La provenance des agents de paroi bactérienne fait supposer que l’inflammation pourrait être spécifiquement induite par des pathogènes infectieux. Il semblerait qu’il existe un niveau inflammatoire seuil à partir duquel, la section médullaire ne soit plus obligatoire à la survenue d’OH. Toujours dans le même modèle murin, nous avons montré que le blocage de la jonction neuro-musculaire par une injection de toxine botulique augmente le volume des OHN. La jonction neuro-musculaire semble réguler le développement de OHN dans un muscle pathologique chez la sourie avec section médullaire. Il est possible que cette régulation s’effectue via un mécanisme de neuro-inflammation locale. Suite à ces découvertes en recherche fondamentale, nous avons mené une étude cas-témoins recherchant des facteurs pourvoyeurs d’inflammation à la phase très précoce suivant l’accident neurologique, qui pourraient être corrélés à l’apparition de POAN. Cette étude a été la première à montrer que les patients avec POAN présentent de façon plus importante des infections à Pseudomonas Aeruginosa. La présence de traumatismes associés et de chirurgies était corrélée à la survenue de POAN, tout comme la longueur de la ventilation mécanique, du coma, du séjour en réanimation et la présence d’une trachéotomie. En revanche, aucun critère neurologique n’était associé à une augmentation du risque de POAN. A gravité neurologique égale, il semble donc que les patients développant des POAN présentent un niveau d’inflammation plus élevé (infections, polytraumatisme, chirurgies multiples, réanimation) que les patients sans POAN. Comme pour d’autres pathologies articulaires avec une composante inflammatoire, nous avons infiltrer des dérivés cortisonés localement, dans le but de traiter les douleurs induites par certaines POAN. Un mois après l’injection, 80% des patients présentaient un soulagement des douleurs. Ce traitement local parait être une alternative intéressante à la prise en charge antalgique des POAN douloureux.Les POAN sont toujours, à l’heure actuelle, diagnostiqués et prises en charge tardivement lors de l’apparition de complications. L’enjeu actuel est d’identifier les patients à risque de développer des POAN, le plus tôt possible après leur accident neurologique de façon à leur assurer un suivi et une prise en charge adaptée et précoce. En se basant sur les études cliniques et les données issues du modèle murin développant des POAN, nous allons relever des critères cliniques et biologiques reconnus comme étant corrélés à l’apparition de POAN dans une base de données clinico-biologique. Ce tout premier travail prospectif sur les POAN permettra de repérer les patients à risque de développer des POAN et peut être à terme d’identifier des cibles thérapeutiques qui permettrons de prévenir ou de guérir les POAN.

Heterotopic ossifications (H0) are abnormal ectopic bone formations that develop in soft tissues. HO can be related to genetic factors or acquired pathologies. HO occurring after central nervous system lesion are called neurogenic HO (NHO). The objective of this project is to identify local and systemic inflammatory factors that may be associated with occurrence of NHO. We study first, the effect of bacterial membrane components on the development of NHO in a mouse model of spinal cord injury triggered by injection of a myotoxic compound into muscle. Local and systemic administration of membrane components from Escherichia coli or Staphylococcus aureus significantly increased the volume of NHO. Changes in the level of inflammation, which was dose responsive, correlated with changes in NHO volume suggesting that inflammation influences NHO formation. As bacterial membrane components were also linked to increased volumes of NHO, it is possible that inflammation triggered by infectious pathogens could also be involved in NHO development. Furthermore, we identified that after reaching a certain threshold of inflammation, triggered by administration of bacterial membrane components, spinal cord injury was not required for NHO formation. Further experiments with this model involved determining the effect of blocking neuromuscular signaling on NHO formation. Botulinum toxin injection increased the size of NHO. Therefore, neuromuscular signaling also modulates NHO development in damaged muscles of spinal cord-injured mice. By extension, local neuroinflammation was implicated in regulating neuromuscular signals received by affected muscles. Based on these preclinical results, we carried out a case-control study to look for factors inducing inflammation that could be linked with NHO occurrence, and which occur at early stages after neurological trauma. This study identifies for the first time that patients with Pseudomonas Aeruginosa-positive infections were more likely to develop NHO. NHO patients more frequently experience surgery and polytrauma, compared to patients without NHO. Furthermore, extended stays in intensive care, long periods of mechanical ventilation, enduring coma, or patients with a tracheotomy were more frequent in patient with NHO. In contrast, no neurological factors were associated with a higher risk of developing NHO. Patients with comparable neurological trauma severity were more susceptible to develop NHO when they were experiencing a high level of inflammation (infection, polytrauma, surgeries, intensive care). Like for other inflammatory joint pathologies, we performed a further study which involved the infiltration of NHO with corticosteroid locally, in order to treat pain induced by NHO formation. One month after treatment, 80% of patients reported an improvement of pain. Therefore, we demonstrate that corticosteroid infiltration at the site of NHO is an effective treatment for pain associated with NHO. Detecting patients that are at risk to develop NHO as early as possible after an accident is imperative, to adapt rehabilitative strategies or treatment needs specific for patients that develop NHO. However, NHO diagnosis occurs during late phase of disease, when complications are occurring. To address this shortfall in the detection of NHO formation, we are undertaking the first prospective study of NHO, where clinical and biological information will be recorded to make a database. The specific data to be collected has been defined by our previous research in the mouse model and earlier clinical studies, and will identify specific biological and clinical factors that can be monitored to identify patients at risk to develop NHO. The outcomes of this project have specific implications in the understanding the drivers of NHO formation and its detection. Global outcomes of this project include improving patient management and possibly the prevention of NHO formation in patients.