Diversité chimique et potentialités antivirales d'Euphorbiacées tropicales

Chemical diversity and antiviral potential of tropical Euphorbiaceae

• Auteur / Autrice : Simon Remy
• Direction : Marc Litaudon, David Touboul
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie des substances naturelles
• Date : Soutenance le 23/10/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Erwan Poupon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Litaudon, David Touboul, Dominique Mattar, Joëlle Quetin-Leclercq, Jean-Claude Guillemot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Mattar, Joëlle Quetin-Leclercq

Mots clés

Mots clés contrôlés

Euphorbiacées

Diterpènes

Spectrométrie de masse à temps de vol

Antiviraux

Mots clés libres

Chikungunya

Zika

Dengue

Réseaux moléculaires

Diterpènes

Euphorbiaceae

Chikungunya

Zika

Dengue

Molecular networking

Diterpenes

Euphorbiaceae

Résumé

Dans le but d'identifier de nouveaux inhibiteurs du chikungunya (CHIKV), de la dengue (DENV) et de la zika (ZIKV), une étude systématique portant sur 339 extraits d'Euphorbiaceae tropicales a été réalisée grâce à un test cellulaire d'inhibition du CHIKV et à des tests d'inhibition de l'ARN-polymérase de DENV et ZIKV.Sandwithia guyanensis et Sagotia racemosa, deux espèces provenant de Guyane française, dont les extraits d'écorce présentaient une forte activité anti-CHIKV importante, ont d'abord été étudiées. À la suite d'un processus d'isolement bioguidé classique, plus de 20 nouveaux diterpènes ont été caractérisés, mais aucun d'entre eux ne présentait une activité antivirale significative. Pour résoudre ce problème, des réseaux moléculaires (MN) ont été construits grâce aux données de LC-MS/MS obtenues à partir des fractions chromatographiques des deux extraits. L'annotation des MN, a permis l'identification d'analogues du phorbol, connus pour être de puissants inhibiteurs du CHIKV. Présents à l'état de traces, ces composés fournissent une explication plausible à l'activité anti-CHIKV des deux extraits.Dans une deuxième étude, une stratégie de priorisation des extraits de plantes basée sur la fusion de données taxonomiques et d'essais biologiques au sein d'un MN a conduit à l'isolement et à la caractérisation ciblée de plusieurs inhibiteurs doubles de Codiaeum peltatum. Les deux études illustrent comment les MN et les progrès récents en matière d'annotation des données de LC-MS/MS peuvent être mis en œuvre dans les études phytochimiques pour améliorer le processus découverte de composés bioactifs.

In order to identify new inhibitors of chikungunya (CHIKV), dengue fever (DENV) and zika (ZIKV), systematic study with 339 extracts from tropical Euphorbiaceae species was performed in a virus-cell-based assay for CHIKV and DENV and ZIKA NS5 inhibition assaysThe French Guianese species Sandwithia guyanensis and Sagotia racemosa, from which bark extracts exhibited significant anti-CHIKV activities, were first investigated. Following a classical bioguided isolation workflow, more than 20 new diterpenes were characterized but none of them showed significant antiviral activity. To adress this issue, molecular networks (MN) were built from the LC-MS/MS data acquired from the chromatographic fractions of both extracts. The annotation of the MNs led to the identification of phorbol analogues, known to be potent CHIKV inhibitors. Present at trace levels, these compounds provide a plausible explanation for the anti-CHIKV activity of both extracts.In a second study, a strategy to prioritize plant extracts based on the fusion of taxonomic data and bioassays within a MN led to the isolation and targeted characterization of several dual inhibitors from Codiaeum peltatum. Both studies illustrate how MN and recent advances in LC-MS/MS data annotation can be implemented in phytochemical studies to improve the bioactive compounds discovery process.