Le récepteur Sigma 1 : implication dans la prolifération et la stéatose des hépatocytes

Sigma 1 Receptor : Role in Hepatocyte Proliferation and Steatosis

• Auteur / Autrice : Laure Villemain Le Hagre
• Direction : Laurent Combettes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 29/10/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions cellulaires et physiopathologie hépathique (Orsay, Essonne ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Simon Saule
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Combettes, Catherine Postic, Franck Borgese, Benjamin Delprat, Alexandra Montagner
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Postic, Franck Borgese

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteur sigma

Hépatocytes

Adénome hépatocellulaire

Stéatose hépatique

Mots clés libres

Adénome hépatocellulaire

Prolifération

Stéatose

Hepatocellular adenoma

Proliferation

Steatosis

Résumé

Le récepteur Sigma 1 (SigR1) est une protéine transmembranaire du RE, enrichie dans les MAMs, qui agirait comme une chaperonne. Ubiquitaire, SigR1 est très exprimé dans le système nerveux central (SNC) et le foie. Dans le SNC, SigR1 est impliqué dans un grand nombre de maladies neurodégénératives mais aussi dans le mécanisme de la douleur et dans la dépression. SigR1 est aussi impliqué dans les cancers. Il est surexprimé dans de nombreuses tumeurs cancéreuses et particulièrement dans les tumeurs hormonodépendantes dans lesquelles son expression est corrélée au statut hormonal de la tumeur. Malgré sa très forte expression dans le foie, son rôle y est inconnu. Dans l’objectif de déterminer le rôle de SigR1 dans le foie nous étudions son expression dans les différents types de tumeurs hépatiques. SigR1 est significativement surexprimé dans les adénomes hépatocellulaires (HCA) et particulièrement le sous-type muté pour le gène HNF1α, les H-HCA. Les H-HCA sont des tumeurs hépatiques bénignes stéatosées majoritairement observées chez des femmes jeunes prenant des contraceptifs oraux (œstrogènes). Quelles sont les causes et les conséquences de cette surexpression dans les hépatocytes ? En utilisant des modèles cellulaires hépatocytaires (HepG2 et Huh7) et des souris KO pour le gène HNF1α nous mettons en évidence les résultats suivants. Les œstrogènes induisent l’expression de SigR1 via son récepteur nucléaire ERα. De même, l’inhibition d’HNF1α induit une surexpression de SigR1. Cette surexpression entraine une prolifération et une stéatose des hépatocytes, correspondant au phénotype des patientes atteintes de H-HCAs.

Sigma 1 receptor (SigR1) is a transmembrane protein of the RE, enriched in the MAMs, which would act like a chaperone. Although ubiquitous, SigR1 is especially expressed in the central nervous system (CNS) and the liver. In the CNS, SigR1 has been linked to neurodegenerative diseases and also pain and depression. SigR1 is also involved in cancer. SigR1 is overexpressed in many cancer tumors and especially in hormone dependent tumors where its expression is correlated to the hormonal status of the tumor. Although SigR1 is highly expressed in the liver, its role in this organ is unknown. Aiming at finding the role of this protein in the liver we analyze its expression in several liver tumors. SigR1 is significantly overexpressed in hepatocellular adenomas mutated for HNF1α gene, H-HCA. H-HCA are benign liver tumors with marked steatosis. They are mostly found in women taking oral contraceptives (estrogens). Why is SigR1 overexpressed in H-HCA ans what are the consequences of this overexpression? Using hepatocyte cellular models (HepG2 and Huh7) and mice that are KO for HNF1α gene, we found the following results. Estrogens induce the expression of SigR1 through its nuclear receptor ERα. HNF1α inhibition also induces its expression. This overexpression leads to an increase of the cell proliferation rate and steatosis. These effects resume H-HCA patients’ phenotype.