Biomimetic assembly of reactive units for the total synthesis of marine natural products from dual biosynthetic origin

par Xinming Zhang

Thèse de doctorat en Chimie des substances naturelles

Sous la direction de Erwan Poupon.

Le président du jury était Delphine Joseph.

Le jury était composé de Erwan Poupon, Delphine Joseph, Laurence Miesch, François-Hugues Porée.

Les rapporteurs étaient Laurence Miesch, François-Hugues Porée.

  • Titre traduit

    Assemblages biomimétiques d'unités réactives pour la synthèse totale de substances naturelles marines d'origine biosynthétique mixte


  • Résumé

    Le manuscrit de thèse traite de la synthèse totale de molécules naturelles de structures particulièrement intrigantes. Deux familles de molécules naturelles issues du monde marin ont été ciblées dans ce travail : les halichonadines et les araiosamines.- La famille des halichonadines nous plongent dans le domaine des terpènes d’origine marine. Isolées d’éponges du genre Halichondria, deux structures ont particulièrement retenues notre attention : les halichonadines K et L. En effet, non seulement, ces deux molécules complexes contiennent une partie terpénique de type eudesmane (halichonadine C, un isonitrile naturel) mais aussi un cœur central de nature peptidique constitué, notamment, d’une pipéridine disubstituées par des fonctions acide carboxylique. Une partie est dédiée à comprendre comment dans la nature, des molécules de type isonitrile sont produites et peuvent réagir dans des voies de biosynthèse. Par ailleurs, le travail expérimental s’est organisé de la façon suivante :1- Concevoir une synthèse efficace de l’halichonadine C. Une stratégie au départ de la santonine est développée. La présence d’un groupement isopropyle sur la structure finale s’est avérée poser un nombre important de problèmes. Cependant, un composé très avancé a été obtenu figurant tout le squelette et l’atome d’azote nécessaire à la finalisation de la synthèse de l’halichonadine C.2- Concevoir une synthèse du cœur central permettant de contrôler la stéréochimie relative des deux fonctions carboxyliques en alpha de l’atome d’azote. Plusieurs stratégies ont été étudiées faisant appel notamment à une double addition de Michael ou à des réactions inspirées de la synthèse de la tropinone. Le cœur central est ainsi accessible en un nombre très limité d’étapes.Les résultats sont très encourageants et la quasi-totalité des pièces du puzzle sont là pour entrevoir rapidement la synthèse totale des halichonadines K et L.- La partie consacrée aux araisoamines (A-D, extraites d’éponges du genre Clathria) est exploratoire et permet de proposer des pistes synthétiques prometteuses pour l’accès bio-inspiré à ces molécules naturelles constituants un défi pour le chimiste. Un des défis relevés dans le travail est de concevoir des analogues synthétiques d’intermédiaires biosynthétiques très réactifs tels que des indoles aldéhydiques très instables. Une méthode pour générer in situ de telles entités a été étudiée. Les premières expériences ont été appliquées à la synthèse des « pyridiniums de Discodermia » et apparaissent prometteurs.Les travaux menés s’inscrivent dans « l’art de la synthèse totale » mais sont aussi toujours en lien avec le souci de mieux comprendre « chimiquement » comment des architectures moléculaires complexes s’assemblent au cours des voies de biosynthèse des substances naturelles.


  • Résumé

    The work described in this PhD dissertation is dedicated to the total synthesis of intriguing natural product structures. Two distinct families of natural substances of marine origin have been targeted in this work: the halichonadins and the araiosamines.- With the halichonadins, we plunge into the marine terpene chemistry. Isolated from sponges of the genus Halichondria, two structures have particularly drawn our attention: halichonadins K and L. Indeed, besides two subunits of terpene origin (namely halichonadin C, a natural isonitrile) with an eudesmane skeleton, a central core of peptidic origin is also original (especially a carboxylic acid disubstituted piperidine ring). A part of the work is dedicated to understanding how, in nature, isonitrile natural products may be formed and may react. The experimental part is organized according to the two following topics:1- Devise an efficient and straightforward total synthesis of halichonadin C. A strategy starting from santonin has been studied and developed. The presence of an isopropyl pending group has attracted many synthetic problems. Anyhow, an advanced intermediate comprising the whole skeleton and the crucial nitrogen atom of the target has been reached and provides good hopes for the access to halichonadin C.2- Conceiving a strategy of the stereocontroled access to the central piperidine ring of halichonadins K and L. Several strategies have been evaluated including the recourse to double Michael additions and reactions inspired by Robinson’s tropinone synthesis. The peptidic central core is now accessible in a limited number of steps.Most of the pieces of the puzzle are in our hands at the end of this PhD to secure a rapid access to the complex targets that constitutes halichonadins K and L.- The chapter dedicated to araiosamines (A-D, isolated from sponges of the genus Clathria) is exploratory and allows to propose promising strategies for a bio-inspired synthesis that constitutes true challenges for the organic chemists. One of the challenges to take up is to prepare highly reactive indole aldehyde units that could be foreseen as chemical equivalents of postulated biosynthetic intermediates. A method to generate in situ such units is studied. The first applications have been directed to the synthesis of “Discodermia pyridiniums” and appear to be promising towards the total synthesis of these molecules.The work conducted during this PhD take place in the framework of the “art of total synthesis”. But, in our strategies, the chemical understanding of biosynthetic pathways is never far away.


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