Développement des nouvelles méthodes pour l’hydrogène isotope exchange catalysé par des nanoparticules métalliques
Auteur / Autrice : | Alberto Palazzolo |
Direction : | Grégory Pieters |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance le 27/09/2019 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Damien Prim |
Examinateurs / Examinatrices : Grégory Pieters, Damien Prim, Montserrat Gomez, Piet W. N. M. van Leeuwen, Sébastien Roy, Dieter Muri, Vincenzina Barbera | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Montserrat Gomez, Piet W. N. M. van Leeuwen |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les composés marqués aux isotopes de l’hydrogène possèdent des nombreuses applications lors des phases précliniques de développement des médicaments. Par exemple, les composés deutérés sont utilisés comme étalons internes dans la quantification par LC-MS de métabolites alors que les molécules tritiées sont souvent des radiotraceurs de choix dans les études d’absorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADME) moléculaire des candidats médicaments. Après une brève introduction, un premier chapitre discutera du développement d’une méthode douce et sélective, catalysée par des nanoparticules de ruthénium, qui permet d’effectuer le marquage en une étape de bases azotées et de médicaments dérivés. En changeant le ligand qui stabilise le nanocatalyseur, on a réalisé des échanges isotopiques compliqués tels que des tritiations en utilisant une pression sous-atmosphérique de tritium gaz et des deutérations d’oligonucleotides sensibles. Le chapitre suivant décrira la modification des catalyseurs commerciaux à base de ruthénium grâce à la coordination de carbènes N-hétérocycliques (NHCs). La modification assure une régio- et une chimiosélectivité améliorées lors de la deutération d’alcools aliphatiques. Certains des catalyseurs modifiés ont permis l’échange hydrogène/deutérium sur des molécules, particulièrement sensibles à la réduction, qui n’ont pas pu être isolées en utilisant le catalyseur commercial. Dans le dernier chapitre, la synthèse et l’évaluation de l’activité catalytique des nanoparticules à base d’iridium seront discutées. Ces nanocatalyseurs ont démontré une réactivité intéressante dans le marquage des composés complexes. Dans certains cas, les nanoparticules d’iridium ont permis l’incorporation de deutérium sur des positions inhabituelles en comparaison avec d’autres réactions d’échange isotopique déjà décrites.