Implémentation du haut débit dans l'identification des causes moléculaires de la déficience intellectuelle

par Benjamin Cogné

Thèse de doctorat en Génétique, Génomique, Bioinformatique

Sous la direction de Stéphane Bézieau et de Bertrand Isidor.

Soutenue le 24-10-2019

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec INSERM UMR 1087 - CNRS UMR 6291 (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Thomas Bourgeron.

Le jury était composé de Amélie Piton, Sylvie Odent, Pascale Saugier-Veber.


  • Résumé

    La déficience intellectuelle (DI) touche environ 1% de la population. La DI est très hétérogène sur le plan génétique puisque plus de 1000 gènes ont été identifiés jusqu’à présent. Le séquençage haut débit de l’ADN permet aujourd’hui d’analyser la totalité des gènes d’un individu (exome) ou la totalité de son génome. Ces approches représentent donc une opportunité pour apporter un diagnostic aux patients atteints de DI et leurs famillles et pour identifier de nouveaux gènes responsables de DI. Dans un premier temps, nous avons mis en place l’exome en diagnostic au CHU de Nantes. L’analyse d’une cohorte de 424 cas index a permis de poser un diagnostic dans 38,4% des cas. Nous avons ainsi confirmé l’efficacité de l’exome dans le diagnostic étiologique de la DI. Des analyses d’exomes en trio au sein du protocole de recherche HUGODIMS nous ont ensuite permis d’identifier 24 patients porteurs de variants faux-sens de novo dans un nouveau gène, TRRAP, avec un phénotype variable allant de la DI isolée à l’autisme avec ou sans DI jusqu’à des formes syndromiques avec malformations. Certains patients restent cependant sans diagnostic après une analyse d’exome. Nous avons donc réalisé 7 génomes en trio et nous avons identifié avec certitude la cause génétique pour 4 patients. L’étude du génome représente donc l’avenir proche du diagnostic de la DI et de la recherche de nouveaux gènes responsables de DI, mais des défis technologiques subsistent pour traiter ces données notamment en terme de stockage informatique et d’analyses bio-informatiques.

  • Titre traduit

    Implementation of high-throughput sequencing for the identification of the molecular basis of intellectual disability


  • Résumé

    Intellectual disability (ID) as a worldwide prevalence of about 1%. Genetics causes of ID are very heterogeneous and more than 1000 genes have been identified so far. Recent advances in DNA high-throughput sequencing allow now to sequence all the genes of an individual (exome) or its whole genome. Those approaches are thus an opportunity to increase the efficiency of the diagnosis of ID and for the identification of new disease-causing genes. First, we implemented exome sequencing in a diagnostic setting at the Nantes university hospital. We analyzed 424 probands and we solved 38.4% of cases, confirming the efficiency of exome sequencing for reducing diagnostic odyssey. Trio exome analysis then allowed us to identify 24 patients carrying de novo missense variants in a new genes, TRRAP, with a phenotype ranging from isolated ID or autism to a syndromic disorder with malformations. Given that about half of the patients remain without a diagnosis after exome analysis, we sequenced 7 genomes in trio. We found the molecular cause for 4 of those patients. Genome sequencing thus represents the near future for the diagnosis of ID and to uncover new disease-causing genes, but technological challenges still need to be addressed, notably in term of informatics storage and bioinformatics analysis.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.