Human and mouse spinal cord : a territory of diverse neural stem/progenitor cells, identification and functionality

par Hussein Ghazale

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Jean-Philippe Hugnot.

Soutenue le 12-06-2019

à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec Institut des neurosciences de Montpellier (laboratoire) .

Le président du jury était Julie Pannequin.

Le jury était composé de Jean-Philippe Hugnot, Nicolas Guérout, Olivier Raineteau, Emmanuelle Huillard.

Les rapporteurs étaient Nicolas Guérout, Olivier Raineteau.

  • Titre traduit

    Moelle épinière humaine et de souris : territoire constitué de diverses cellules souches / progénitrices neurales, identification et fonctionnalité


  • Résumé

    Au cours des 10 dernières années, le laboratoire de JP Hugnot s’est concentré sur les différents pools de progéniteurs et de cellules souches trouvés dans la moelle épinière adulte, chez l’homme comme chez la souris. Ceci est important pour mener ce type de recherche car la moelle épinière est affectée par plusieurs maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et des lésions traumatiques pour lesquelles il n'existe pas de traitement curatif. Chez des animaux comme le poisson zèbre, la moelle épinière peut se régénérer après une lésion en raison de l'activation de progéniteurs / cellules souches endogènes. Ainsi, en recherchant la présence et les propriétés de telles cellules chez les mammifères, en particulier les humains, on pourrait exploiter ces cellules pour la régénération, y compris les neurones. Nous avons procédé au profilage de l'ARN pour comparer la niche de cellules souches humaine et de souris et la niche de cellules souches de souris de la moelle épinière lésée ou non lésée. Cette niche est particulièrement intéressante dans la mesure où, chez les anamniotes, les cellules de l'épendymoglie radiale situées dans cette région sont multipotentes et peuvent générer de nouveaux motoneurones après une lésion. et des cellules similaires, mais non identiques, sont présentes chez la souris. Chez les mammifères, après la lésion, ces cellules de niche prolifèrent et migrent activement pour générer principalement des cellules astrocytaires et peu d'oligodendrocytes qui participent à la cicatrice gliale et à la régénération en fournissant un facteur neurotrophique tel que le CNTF, le HGF et l'IGF-1. Cette niche contient au moins 5 types de cellules et un nouveau type de cellules dorsales exprimant les facteurs de transcription Msx1 et Id4 a été identifié. Ces résultats indiquent que la niche de la moelle épinière adulte chez la Souris et chez l'homme est une mosaïque de cellules ayant différentes origines développementales et conservant des niveaux élevés de gènes de développement neural. Les interactions gliales-neuronales qui soutiennent et maintiennent les neurones intacts peuvent influer sur les maladies neurodégénératives. L'une de ces cellules gliales est l'oligodendrocyte satellite ou cellules satellites périneuronales (PNC). Les PNC sont étroitement associés au soma de gros neurones et largement répandus dans la substance grise du cortex et de la moelle épinière. Cependant, les propriétés cellulaires et les rôles fonctionnels de ces oligodendrocytes non myélinisants n'ont pas encore été découverts. Dans cette étude, les cellules positives à la nestine-GFP sont associées à des neurones immunocolorés pour l'antigène nucléaire neuronal dans le cortex et la moelle épinière. Nous avons identifié les PNC comme étant des cellules positives pour la CNPase qui ne sont ni des cellules progénitrices d'oligodendrocytes (PDGFRa) ni des oligodendrocytes myélinisants (MBP). Ces données suggèrent que les PNC pourraient affecter la survie neuronale ainsi que le processus de myélinisation dans des conditions de démyélinisation. En outre, il pourrait être impliqué dans des maladies neurodégénératives telles que la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique en raison de leur interaction avec les motoneurones.


  • Résumé

    Over the last 10 years, JP Hugnot’s lab has been focusing on the different pools of progenitors and stem cells found in the adult spinal cord both in human and mouse. This is important to conduct this kind of research as the spinal cord is affected by several neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and traumatic lesions for which there is no cure. In anamniotes such as Zebrafish, the spinal cord can regenerate after lesion due to endogenous progenitors/stem cells activation. So by investigating the presence and properties of such cells in mammals especially human, one could possibly harness those cells toward regeneration including neurons. We conducted RNA profiling to compare human vs mouse stem cell niche and lesioned vs non lesioned spinal cord mouse stem cell niche. This niche is particularly interesting as in anamniotes, radial ependymoglia cells located in this region are multipotent and can generate new motoneurons after lesion. And similar, albeit non identical, cells are present in mouse. In mammals, after lesion, these niche cells actively proliferate and migrate to generate mainly astrocytic cells and few oligodendrocytes which participate to the glial scar and regeneration by providing neurotrophic factor such as CNTF, HGF, and IGF-1. This niche contains at least 5 cell types and here a new dorsal cell type expressing Msx1 and Id4 transcription factors was identified. These results indicated that the adult spinal cord niche in mouse and human is a mosaic of cells with different developmental origin and maintaining high levels of neural developmental genes. Glial-neuronal interactions supporting and keeping neurons intact can be influence neurodegenerative diseases. One of these glial cells is the satellite oligodendrocyte or so called perineuronal satellite cells (PNCs). PNCs are tightly associated to the soma of large neurons and widely spread in the grey matter of the CNS both cortex and spinal cord. However the cellular properties and functional roles of these unmyelinating oligodendrocytes are not yet discovered. In this study, nestin-GFP positive cells are associated to neurons immunostained for neuronal nuclear antigen in both cortex and spinal cord. We identified PNCs as CNPase positive cells that are neither oligodendrocyte progenitor cells (PDGFRa) nor myelinating oligodendrocytes (MBP). These data suggest that PNCs might affect neuronal survival as well as the myelination process in demyelinating conditions. Also it could be implicated in neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis due to their interaction with motor neurons.


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