Implication de la sérotonine dans l'expression de troubles moteurs et neuropsycho-comportementaux dans la maladie de Parkison

Impact of a serotonergic lesion on the expression of motor and neuropsychiatric symptoms

• Auteur / Autrice : Mathilde Millot
• Direction : Véronique Sgambato-Faure
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 01/07/2019
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de sciences cognitives Marc Jeannerod (Lyon ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Luc Zimmer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Sgambato-Faure
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Kathy Dujardin, Philippe De Deurwaerdere

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fluoxétine

Sérotonine

Dopamine

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Maladie de Parkinson

Dopamine

Sérotonine

MPTP

MDMA

Fluoxétine

Pramipexole

Symptômes moteurs et non-moteurs

Parkinson’s disease

Dopamine

Serotonin

MPTP

MDMA

Fluoxetine

Pramipexole

Motor and non-motor symptoms

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par une dégénérescence progressive et irréversible des neurones dopaminergiques de la substance noire induisant une perte de dopamine (DA) dans les structures cibles. Lorsque cette perte DA se situe entre 60 % et 80 %, les patients présentent des symptômes moteurs (rigidité, tremblement, akinésie) et non-moteurs très variés (dépression, anxiété, apathie). Ces derniers apparaissent avant et/ou en même temps que les symptômes moteurs. La dopathérapie permet de contrecarrer certains symptômes, mais tous ne sont pas sensibles à cette médication. Parallèlement à la dégénérescence DA, le système sérotoninergique (5-HT) serait aussi altéré de façon précoce dans la maladie. Cette dégénérescence est liée par l’expression de symptômes moteurs et non-moteurs. Néanmoins, aucun lien causal n’a été mis en évidence entre cette lésion 5-HT et la symptomatologie parkinsonienne. Ainsi, il était primordial de déterminer le rôle de la 5-HT dans 1) l’expression des troubles moteurs et non-moteurs 2) dans la réponse au traitement sérotoninergique et dopaminergique. Nous avons utilisé un nouveau modèle animal primate ayant une lésion 5-HT (via la MDMA) puis une lésion DA (via le MPTP). Ce modèle nous permet de mettre en évidence l’impact d’une lésion 5-HT précoce dans la symptomatologie. Des approches comportementales, pharmacologiques, d’imagerie et de neuroanatomie ont été utilisées. La lésion 5-HT a induit un trouble anxieux chez les animaux lésés à la MDMA, qui ne sont pas contrecarrer avec un traitement sérotoninergique (antidépresseur). Cette lésion a également induit une sévérité et une progression plus rapide des symptômes moteurs induits par la lésion DA

Parkinson’s disease (PD) is characterized by a progressive and irreversible degeneration of dopaminergic (DA) neurons localized in the substantia nigra, leading to a loss of dopamine within the target structures. When the loss of DA reaches 60 to 80 %, PD patients develop a wide range of motor (rigidity, tremor, akinesia fro example) and non-motor (depression, anxiety, apathy for example) symptoms. Dopatherapy allows the reduction of symptoms expression. But some motor and non-motor symptoms are not counteracted by those DA drugs. In addition to DA degeneration, patients present an early serotonergic (5-HT) lesion. This lesion is linked to the severity of some motor and non-motor symptoms. However, there is no causal link established between 5-HT lesion and parkinsonian symptoms. Therefore, it was essential to determine the role of 5-HT 1) in the expression of motor and non-motor symptoms 2) and in the response of DA and 5-HT treatments. For that, we used a new monkey model of PD, exhibiting a 5-HT lesion (with MDMA ‘”ecstasy”)) followed by a DA lesion (with MPTP). This model allowed us to evaluate the impact of an early 5-HT lesion on parkinsonian symptoms. We used different approaches: PET imaging, pharmacology, behavioral and neuroanatomy. The MDMA-driven early 5-HT lesion induced an anxious-like behavior on MDMA treatedmonkeys. This behavioral modification was not counteracted by 5-HT drugs (antidepressant). This MDMA lesion has also increased the severity and the progression of parkinsonian symptoms induced by DA lesion with MPTP