Role of Orai1 in prostate cancer proliferation and cancer stem cell quiescence/activation transition

par Lucile Noyer

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Loïc Lemonnier.

Soutenue le 23-07-2019

à Lille 1 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec Laboratoire de physiologie cellulaire (PhyCel) (laboratoire) .

  • Titre traduit

    Rôle d’Orai1 dans la prolifération des cellules cancéreuses prostatiques et la transition quiescence/activation des cellules souches cancéreuses


  • Résumé

    Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent et le troisième plus mortel chez l’homme en Europe. Les cellules souches cancéreuses (CSC) représentent une sous population de cellules cancéreuses possédant des propriétés de cellules souches qui les rendent résistantes aux thérapies et hautement tumorigènes. Les CSCs sont ainsi associées aux phénomènes de dormance tumorale, puis de rechute suite à leur réactivation. Les mécanismes régulant la transition dormance/prolifération constituent donc une question centrale dans la prise en charge du cancer. L’importance des protéines Orai dans le CaP a déjà été montrée dans de précédentes études, via leur implication dans les canaux de type SOC (store-operated calcium channel) et ARC (arachidonic acid-regulated channel). Cependant, le rôle du canal Orai1 dans la prolifération du CaP, ou son éventuelle implication dans la physiologie des CSC, restaient inconnus. Parallèlement, pour répondre aux limitations de son ciblage direct, nous avons cherché à identifier ses protéines partenaires. Nous nous sommes ainsi intéressés au récepteur Sigma 1 (S1R), une protéine chaperonne dont l’expression augmente dans le CaP, et qui possède de nombreux modulateurs pharmacologiques utilisés en clinique. Ce travail avait donc un double objectif : étudier le rôle d’Orai1 dans le CaP et les CSC prostatiques, et caractériser fonctionnellement le rôle du S1R en tant que nouveau partenaire du canal Orai1. Ces travaux ont tout d’abord permis de mettre en évidence l’importance d’Orai1 dans le contrôle de la transition entre la quiescence et la prolifération des CSCs prostatiques via la voie NFAT. De plus, ces résultats ont été confirmés dans les CSCs de mélanome, montrant que le rôle d’Orai1 serait généralisable au-delà du modèle prostatique. Nous avons également montré que le S1R interagit directement avec Orai1 et module positivement son activité, impactant ainsi la prolifération des cellules cancéreuses prostatiques. Enfin, nous avons mis en évidence la régulation de l’expression de ces protéines par les androgènes, ce qui est d’importance cruciale dans l’évolution du CaP. Nos résultats ont donc permis l’identification d’un acteur central du contrôle de la prolifération du CaP (Orai1), et la caractérisation d’une nouvelle protéine partenaire du canal Orai1 dans le CaP : le S1R. Ces travaux montrent que le S1R et Orai1 pourraient constituer de nouveaux marqueurs intéressants, ainsi que de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques.


  • Résumé

    Prostate cancer (PCa) is the most frequent and the third deadliest cancer in men in Europe. Cancer stem cells (CSC) are a rare subset of cancer cells possessing stem cell properties leading to a high resistance to therapy and an enhanced tumorigenicity. As a result, CSCs have been linked to tumor dormancy and relapse upon reactivation. Thus, the mechanisms regulating CSC dormancy/activation transition are of critical importance in PCa. Previous studies showed the importance of Orai proteins in PCa, through their roles in SOC (store-operated channel) and ARC (arachidonic acid-regulated calcium channel) channels. But the role of Orai1 in PCa proliferation and CSC physiology remained to be studied. Moreover, in order to bypass current targeting limitations for Orai1, we aimed to identify a partner protein able to regulate Orai1 in PCa. For this purpose, we focused on the Sigma 1 receptor (S1R), a chaperone protein capable of ion channel regulation. Interestingly, S1R expression is increased in PCa and this protein can bind many pharmacological compounds currently used for other clinical applications. This work thus aimed to first study the role of Orai1 in PCa and CSC physiology, and then characterize the role of S1R as a new regulator of Orai1 in PCa. Our results first show that Orai1 is a key regulator of CSC transition between quiescence and proliferation via the NFAT pathway. Moreover, this role is not limited to PCa, since these results were also confirmed in melanoma CSCs. We also show here that the S1R directly interacts with Orai1 and increases its activity, thus modulating PCa cell proliferation. Finally, we characterized the regulation of Orai1 and S1R expression by androgens, which is highly significant during PCa development. Our results therefore allowed the identification of a key regulator of PCa proliferation (Orai1), and propose an alternative method for its targeting via the identification of its partner protein (S1R). These results could lead to the development of new markers and innovative therapeutic strategies.



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