Procédé innovant utilisant le CO2 haute pression pour la modification et la fonctionnalisation de phosphates de calcium

par Clémentine Aubry

Thèse de doctorat en Sciences et Génie des matériaux

Sous la direction de Sophie Cazalbou et de Séverine Camy.

Le président du jury était Jacques Fages.

Le jury était composé de Sophie Cazalbou, Séverine Camy, Pierre Layrolle, Jean-Christophe Hornez, Florence BARRERE-DE GROOT.

Les rapporteurs étaient Pierre Layrolle, Jean-Christophe Hornez.


  • Résumé

    Les substituts poreux d’HA/βTCP (BCP) sont des substituts osseux largement utilisés aujourd’hui. Cependant ces matériaux céramiques, obtenus à haute température, présentent une surface lisse et peu réactive qui limite leur bioactivité. Le travail présenté se propose de modifier ces dispositifs déjà existants et commercialisés afin d’en améliorer la bioactivité par un remaniement chimique et structural de surface. L’utilisation de CO2 en milieu aqueux et porté à haute pression a été étudiée comme procédé réversible permettant de modifier la surface de ces structures initialement biphasiques. L’objectif est ici d’évaluer la possibilité de permettre, par une simple étape supplémentaire après synthèse des dispositifs céramiques et grâce à un procédé au fort potentiel industrialisable, d’améliorer la bioactivité de ces substituts. Le CO2, bien que déjà utilisé dans le domaine de la synthèse et de la carbonatation ainsi que de la mise en forme pour les biomatériaux n’a que rarement été utilisé comme agent modificateur de pH pour créer un revêtement. Les études ayant présenté ce type d’utilisation partaient de solution métastable dont le pH était modifié par le CO2, limitant ainsi son rôle à la régulation du pH et utilisant une solution difficilement industrialisable. C’est pourquoi le revêtement d’un CaP grâce à un environnement simplement aqueux semble d’intérêt. La capacité de modification du procédé a d’abord été évalué sur des poudres de CaP (HA, amTCP et un mélange massique 65/35 d’HA/amTCP). Ce dernier induisant une acidification du milieu aqueux dans lequel se trouvent les CaP, une dissolution a lieu. Les analyses ont montré que, selon la poudre, le traitement mène à la formation de différents CaP. Ce procédé permet une dissolution, principalement de l’amTCP lorsqu’il est présent, et la précipitation de nouvelle phase : un mélange d’OCP et d’une apatite carbonatée mal cristallisée(PCCA) incluant un processus de maturation de l’OCP en PCCA. Une phase supplémentaire de DCPD est observée pour l’amTCP, probablement dû à sa solubilité importante et une précipitation antérieure. Ce travail s’est poursuivi par la modification de BCP. Un revêtement, identifié grâce à des échanges ioniques et des mesures de RMN comme étant un mélange d’OCP et de PCCA, a été observé. L’optimisation de différents paramètres influents comme la température, la pression, le temps de traitement ou encore le temps de maturation dans le milieu post traitement, a permis de déterminer un protocole reproductible et formant un revêtement extérieur homogène créant une nanoporosité de surface. De plus, dans le cadre d’une fonctionnalisation, la possibilité d’intégrer différentes espèces ioniques au substitut a été évaluée. Les espèces ont été choisies en fonction de leurs propriétés et de leurs capacités à s’intégrer aux CaP : Le Zn, anti-inflammatoire, le Cu et Ag, anti bactériennes, le Sr, stimulant de la régénération osseuse. Lors de la deuxième partie de cette étude la possibilité d’intégrer ces espèces ioniques au sein du revêtement pendant sa formation a été évaluée. Le procédé étudié a ainsi permis en une seule étape de conférer une bioactivité grâce à un revêtement de CaP plus biomimétique mais aussi différentes activités biologiques selon les espèces utilisées. L’influence de la nature de l’espèce ionique choisie sur l’intégrité du revêtement a été considérée. Ainsi le zinc et le cuivre ont montré une tendance à inhiber la précipitation. D’autre part des tests de libération ont montré différents niveaux de relargage des espèces actives en milieu similaire au milieu biologique évoquant une intégration à différents niveaux (au sein du CaP mais aussi dans d’autres phases à part entière). Les propriétés antibactériennes de l’Ag et du Cu ont été confirmées pour différentes bactéries. Le Zn a particulièrement prouvé sa capacité à améliorer l’activité biologique des ostéoblastes

  • Titre traduit

    Innovative process using high pressure CO2 for the modification and functionalization of calcium phosphates


  • Résumé

    Porous HA/betaTCP scaffolds (Biphasic Calcium Phosphate, BCP) are now largely used as bone substitute. Even though the dissolution rate, which is an important parameter for bone regeneration, can be controlled, osteointegration of these scaffolds is limited, due to smooth and poorly reactive surface that limits their bioactivity.The aim of the present work is to modify commercialized ceramics scaffolds in order to enhance their bioactivity by chemically remodeling their surface. The target was to precipitate a new CaP phase, chemically similar to bone mineral, such as Ca deficient poorly carbonated apatite, or interesting intermediate phases like DCPD or OCP. Another target was to modify by this way the surface morphology, inducing a nanoporosity due to entanglement of biomimetic nanocrystal, which could enhance the bone formation. This process, which could be developed at industrial scale, is envisaged as a simple additional step to the scaffold production process. Even if it has been widely used in the field of synthesis or carbonation, as well as in the domain of biomaterial shaping, CO2 has rarely been used as a pH modifier, able to create a coating layer on existing devices. Moreover, those studies usually use metastable media, which are expected to precipitate very easily and are therefore not suitable for industrial process. This is why a CaP coating, created thanks to a simple aqueous process using CO2 as a reversible pH modifier, is of interest. The modification ability of the process was first evaluated on CaP powders (HA, amTCP and a mass ratio of 65/35 HA / amTCP). The CO2 treatment causes an acidification of the aqueous medium in which the CaP are located. These latter being sensitive to acidic pH, their dissolution occurs. Characterization of dissolution products showed that this process allows dissolution of amTCP when present, and precipitation of a new phase corresponding to a mixture of OCP and poorly crystallized carbonate apatite (PCCA) resulting of OCP maturation. An additional phase of DCPD has been observed in the case of amTCP treatment, probably due to its greater solubility and an earlier precipitation in the process as the medium is still CO2 saturated. The second part of the study deals with the modification of the porous substitutes. A coating layer, identified by ion exchange and NMR measurements as a mixture of OCP and PCCA, was observed. Optimization of various process parameters such as temperature, pressure, CO2 treatment duration and duration of maturation in the post-treatment environment, allowed to set-up a reproducible protocol allowing homogeneous outer coating inducing a surface nanoporosity. In addition, the possibility of integrating different kind of ionic species into the scaffolds was evaluated. The species were chosen according to their properties and their ability to integrate CaP structure: Zn for its anti-inflammatory properties, Cu and Ag for their anti-bacterial activity, Sr for its stimulating properties for bone regeneration. The possibility of integrating these ionic species into the coating during its formation was examined. The process studied has thus made it possible, in a single step, to confer a bioactivity through a more biomimetic CaP coating but also different biological activities according to the species that are used. The influence of the nature of the chosen ionic species on the integrity and morphology of the coating was considered. Thus zinc and copper have shown a tendency to inhibit the precipitation of nanocrystals. On the other hand release tests have shown that different mechanisms were involved in the release of bioactive ionic species in connection with their localization: in the crystalline structure or in the labile layer of precipitated CaP but also in other phases. The antibacterial properties of Ag and Cu have been confirmed for different types of bacteria. Zn has particularly proven its ability to improve the biological activity of osteoblasts


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