Variance de l'expression des microARN et des ARN messagers dans le cancer

par Christophe Le Priol

Thèse de doctorat en Modèles, méthodes et algorithmes en biologie, santé et environnement

Sous la direction de Xavier Gidrol.

Le président du jury était Adeline Leclercq-Samson.

Le jury était composé de Nathalie Villa-Vialaneix, Pascal Barbry, Christophe Battail.

Les rapporteurs étaient Nathalie Villa-Vialaneix, Pascal Barbry.


  • Résumé

    La majorité des études sur l’expression des gènes cherchent à identifier des gènes présentant des différences de moyenne d’expression entre plusieurs populations d’échantillons. Dans ce cadre, la variance est considérée comme un paramètre à contrôler. Cependant, à l’instar d’une différence de moyenne, une différence de variance d’expression de gènes entre populations d’échantillons peut avoir un sens biologique et physiologique.Les microARN (miARN) sont d’importants régulateurs de l’expression des gènes. Le nombre important de leurs cibles et leur mode d’action confèrent aux miARN un rôle tampon. L’objectif de ma thèse est d’étudier la variance d’expression des miARN et des ARN messagers (ARNm), en particulier ceux ciblés par des miARN, durant la cancérogénèse. Nous espérons que cette approche permettra d’identifier des gènes qui ne peuvent pas être détectés par l’analyse classique de différence de moyenne d’expression et qui pourraient servir de biomarqueurs potentiels ou de cibles thérapeutiques. En outre, en combinant l’expression de miARN et d’ARNm et en analysant leur variance à une échelle systémique, nous espérons pouvoir mieux caractériser le rôle tampon des miARN.Plusieur méthodes incluant des tests statistiques d’égalité de variance et des modèles basés sur la distribution binomiale négative ont été évaluées. Les performances de ces méthodes ont été étudiées en détails à l’aide de jeux de données simulées. Par la suite, elles ont été appliquées aux jeux de données The Cancer Genome Atlas dans le but d’identifier des gènes ayant une différence de variance d’expression entre échantillons sains et tumoraux. De nombreux miARN et ARNm présentant une augmentation de leur variance d’expression dans les tumeurs ont été détectés. Pour la plupart des cancers, certaines fonctions biologiques importantes telles que le catabolisme ou l’autophagie sont sur-représentées parmi ces ARNm. Ainsi, analyser des gènes différentiellement variants semble être une approche pertinente pour avoir une meilleure compréhension de la progression tumorale et devrait être prise en compte dans le cadre de la recherche de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques potentiels.

  • Titre traduit

    MicroRNA and messenger RNA expression variance in cancer


  • Résumé

    The majority of gene expression studies focus on looking for genes whose mean expression is different when comparing two or more populations of samples. In this context, the variance is treated as a parameter to be controlled. However, similarly to a difference of mean, a difference of variance in gene expression between sample populations may also be biologically and physiologically relevant.MicroRNAs (miRNAs) are key gene expression regulators. The large number of their targets and the fine tuning of their regulation confer to miRNAs a buffering role. The objective of my thesis is to study the variance in expression of miRNAs and messenger RNAs (ARNm), especially those targeted by miRNAs, in particular during cancerogenesis. We hope that this approach can identify genes which cannot be identified by the tradional differential expression analysis and yet serve as potential biomarkers or therapeutic targets. Furthermore, by combining both miRNA and mRNA expression and analyzing their variance at a system level, we aim at better characterize the buffering role of miRNAs.Several methods including statistical tests of equality of variance and models based on the negative binomial distribution were evaluated. The performances of these methods were thoroughly tested on simulated datasets. Then, they were applied to The Cancer Genome Atlas datasets in order to identify genes with a differential expression variance when comparing normal and tumor samples. Many miRNAs and mRNAs with an increase of expression variance in tumors were detected. Interestingly, among these mRNAs, some key biological functions such as catabolism or autophagy are over-represented in most cancers. Thus, analyzing genes having a differential expression variance is relevant to gain knowledge in tumor progression and opens a new space for the discovery of new potential biomarkers and therapeutic avenues.


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